現代有機合成領域，C-H鍵官能團化在快速構建分子及其後期修飾中起著越來越重要的作用。然而，多數情況下C-H鍵的選擇性官能團化取決於催化體系對底物上不同電性和位阻的C-H鍵的區分能力。相比之下，遠程C-H鍵更常見，並且在電性和位阻上幾乎無明顯的差異，這就給精確控制遠程C-H鍵的官能團化帶來了巨大的挑戰。以在藥物、農藥及材料上有大量應用的喹啉和異喹啉為例，儘管化學家們已經實現了C2-H、C3-H、C4-H、C5-H（遠程活化）及C8-H（N協助活化）的活化（下圖a），但選擇性地進行遠程C6-H和C7-H鍵活化卻一直無人成功，這是因為從計算的Fukui指數來看這兩個位置的C-H鍵性質很相似，都是缺電子並且不活潑的。當然，可以通過開發不同幾何構造的配體所產生的不同遠程導向效應去匹配這兩個位置，但這是一個相對“粗放”的想法，意味著要針對不同的底物設計不同的配體，顯然實際用途很有限。
這麼看來，一個相對靠譜的策略是將遠程導向效應和臨時的“一鍵接力”（例如Catellani反應中的降冰片烯）相結合去區分這兩個相鄰位點的遠程C-H鍵（下圖b）。但是，戰略再完美也要靠精確有力的戰術才能實現。這裡還是有幾個“關卡”需要一一通過的：首先，弱配位氰基導向的C-H鍵鈀化可能不會與降冰片烯進行接力反應，因為所形成的大環C-H鈀化中間體太活潑了，以至於直接同芳基碘代物偶聯；其次，降冰片烯參與的接力活化是一個多步驟過程，需要在吡啶或吡啶酮類單齒配體下進行，相反，弱配位的遠程活化模板氰基卻需要雙齒配體；最後，降冰片烯接力後的β-碳消除也依賴於與初次形成的鈀-碳鍵相鄰的導向基團，但遠程導向基團距離太遠以至於無法提供必要的位阻。
最近，美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的餘金權教授（點擊查看介紹）和加州大學洛杉磯分校（UCLA）的Kendall N. Houk 教授（點擊查看介紹）等研究者在Nature Chemistry 雜誌報道了喹啉/異喹啉類底物遠程C6-H和C7-H鍵的位點選擇性官能團化，即利用遠程導向模板和降冰片烯對喹啉/異喹啉類底物這兩個相鄰位點的遠程C-H鍵進行區分和選擇性官能團化（下圖c）。該反應底物適用性廣，官能團耐受性好，有望成為一種通用方法。
遠程位點選擇性C-H鍵官能團化設想。圖片來源：Nat. Chem.
首先，研究人員選擇3-甲基-異喹啉為模板底物探索催化體系（下圖），結果發現之前在喹啉C5-H鍵活化中用的導向模板T1與降冰片烯NBE-CO2Me及常與之配合的單齒配體L1-L4並沒有“強強聯合”的協同效應，這可能是由於吡啶或吡啶酮配體阻止了弱配位的氰基導向基團與二價鈀中心結合。於是，他們嘗試使用弱配位的雙齒配體（L5-L7）。值得注意的是，當使用L5（Ac–Gly–OH，後稱MPAA）時，收率明顯的提高（21%）。但使用其他雙齒配體L6-L7（弱配位）、L8-L9（強配位）卻沒有任何改善，這表明需要特殊的配體才能與導向模板和降冰片烯相匹配。接著，他們對模板進行修飾，將T1左邊富電子基團換成缺電子基團時（T2），轉化率有所提高（24%）；而將起導向作用的苯甲腈換到對位時（
T3），轉化率大幅提高（63%）；改變其他結構則導致收率降低（T4-T6）。對照試驗表明模板上的氰基以及降冰片烯都是至關重要的。 條件優化。圖片來源：圖片來源：Nat. Chem.
研究人員用密度泛函理論（DFT）進行理論計算，表明這是一種罕見的機理，即導向模版與兩個鈀金屬中心配位。具體來說，在C5位協同金屬化-去質子化（concerted metallation–deprotonation，C5 CMD）的過程中，MPAA首先是促進該過程，隨後解離，為後續的降冰片烯插入提供空配位點；接著導向的氰基解離進入C6位協同金屬化-去質子化；最後通過β-碳消除完成C6位活化。
機理研究。圖片來源：圖片來源：Nat. Chem.
在上述研究的基礎上，研究人員對各種取代的喹啉和異喹啉進行C6位遠程活化的底物擴展（下圖），結果發現T1適用於C2位無取代的喹啉，T2適用於C2位有取代的喹啉，而T3適用於異喹啉。該反應的底物適用性廣，一系列異喹啉衍生物都能夠兼容該反應（2a-2d），以中等的收率得到C6-H鍵官能團化的產物，其中鹵素取代的底物還能進行下一步的轉化（2b、2d）。對於喹啉類底物，無論底物上帶有電中性取代基、供電子取代基還是吸電子取代基（除了帶配位能力的氰基2m、阻礙C5-H鈀化的甲氧基2n），都能很好的兼容該反應（2f-2q），以中等至較好的收率得到目標產物。此外，雙取代的喹啉衍生物以及多環喹啉衍生物都能以中等至良好的收率實現C6-H鍵官能團化（
2r-2v）。值得注意的是，喹喔啉（2w）、苯並惡唑（2x）、苯並噻唑（2y、2z）、吲唑（2aa）和噻吩並吡啶（2ab）也能兼容該反應，同時也能用於喜樹鹼（可用於抗白血病和抗腫瘤）的後期修飾（2ac）。
苯並噁嗪類底物的選擇性遠程C-H鍵芳基化。圖片來源：圖片來源：Nat. Chem.
接下來，研究人員對芳基碘化物的底物範圍進行了考察。對於單取代的芳基碘化物，無論是鄰位、間位還是對位取代（2ad-2ai），都能兼容該反應；二取代或三取代的芳基碘化物都能以中等至較好的收率得到目標產物（2aj-2ao）。然而，富電子的芳基碘化物的收率則較低（< 15%），可能是因為不利於氧化加成。值得一提的是，儘管要使用當量的導向模板，但可以回收再利用。
基於上面所討論的機理，研究人員認為如果底物能模擬導向模板T3的結構，同樣也能實現選擇性的遠程C-H鍵活化（下圖）。他們通過設計含有氰基的U型底物3和5，在不含T3的情況下均能與不同的芳基碘化物進行遠程C-H鍵芳基化。例如：四氫異喹啉類底物能夠以中等的收率實現C7位芳基化（
4a-4f），且能夠耐受各種取代基（如甲基、乙基、酯基、苯基、溴）。此外，該方法也能夠實現苯丙酸衍生物的對位芳基化（6a-6f）。
選擇性遠程C-H鍵活化的擴展。圖片來源：圖片來源：Nat. Chem.
總結
儘管C-H鍵活化才被研究數十年，但時至今日，合成化學家已經能從過去的“偶然發現”發展到“精準控制”，大大加速了化合物的製造速度。就本文方法未來可能的完善方向來說，以筆者淺見，如果能將導向模板和降冰片烯的用量降低至催化量，並使用更廉價的溶劑，無疑實用性將會進一步大大增加。
Differentiation and functionalization of remote C–H bonds in adjacent positions
Hang Shi, Yi Lu , Jiang Weng , Katherine L. Bay , Xiangyang Chen , Keita Tanaka, Pritha Verma, Kendall N. Houk , Jin-Quan Yu
Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0424-5
導師介紹
餘金權
https://www.x-mol.com/university/faculty/694
Kendall N. Houk
https://www.x-mol.com/university/faculty/843
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