最近幾年的CAR-T療法，像是進入了深水區。奇點糕看到的要麼是長期療效數據，要麼是新的製藥巨頭入局，堪稱驚豔的新成果，似乎有段日子沒出現了。
沒辦法，現有的CAR-T療法確實有一些障礙，比如需要利用患者本身的T細胞，進行個體化的製備，過程相當困難，而且T細胞過強的免疫反應，也可能導致嚴重的副作用[1]。
CAR-T想發威還真不容易
（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
但是有句老話說，辦法總比困難多。用CAR技術改造免疫細胞，增強它們的戰鬥力，仍然是大有可為的。CAR-T搞不定的，也許CAR-NK、CAR-巨噬細胞就能行呢？
近期的《新英格蘭醫學雜誌》上，報告的一項最新臨床試驗結果顯示：靶向CD19的CAR-NK細胞，治療血液系統癌症的緩解率達到73%（8/11），其中7例還是完全緩解！
單論緩解率數據，CAR-NK已經可以和CAR-T療法一拼了，而且治療不僅安全性良好，迅速起效，效果還非常持久，突破了此前NK細胞療法持續性不強的瓶頸。
更加驚豔的是，這種CAR-NK療法的製備，使用的NK細胞是來自其他捐獻者的臍帶血，且不需要HLA配型就能使用[2]！這項來自MD安德森癌症中心的成果，可以說打響了2020年細胞療法的第一炮。
據說有人認為通用型CAR-T會被CAR-NK幹下去……
要論殺傷癌細胞的能力，NK細胞其實比T細胞更勝一籌，而且NK細胞的來源更加廣泛，可以來自外周血、臍帶血和多能幹細胞，來源和數量並不是問題，而且NK細胞的殺傷不需要像T細胞那樣，經歷抗原提呈這一步，就不需要HLA配型了。
但任何事物都有優缺點。NK細胞在人體內的佔比低、壽命短、持續擴增能力弱，同樣制約了它們的使用，正常情況下只能是抗腫瘤免疫的副將[3]。
所以真要讓CAR-NK細胞的使用變成現實，就得解決這些問題，而不是隻用嵌合抗原受體技術，讓它們靶向表達CD19的非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）就算完了。
在本次的臨床試驗中，MD安德森癌症中心的研究團隊，在二次編輯階段對NK細胞的白介素-15（IL-15）基因進行了編輯，此前有研究顯示，這能使NK細胞的存活時間至少倍增[4]。
其實NK細胞免疫療法的路線圖，早就被畫出來了
（圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery）
除了存活時間，細胞療法的安全性也是重點，雖然從理論上說，CAR-NK細胞引發細胞因子釋放綜合徵等嚴重不良事件的風險，比CAR-T細胞要低，但研究團隊還是加入了“自殺開關”Caspase 9。
做好了編輯，接下來就是製備。因為是臨床早期試驗，所以在NK細胞的用量和捐贈者配型上，研究團隊的起步相當謹慎，劑量不斷遞增，而且前9名患者的HLA配型都和治療的患者部分相合，直到最後治療兩名患者時，才放開了配型標準。
而且為了保證安全，每一名入組患者的治療，都和前一名至少有兩週的間隔，因此每個患者接受的CAR-NK治療，都是單獨製備的。但在技術上，研究團隊早就能依靠一份捐獻者臍帶血，製備100份以上的CAR-NK療法了[5]。
畢竟患者都是經受過許多輪治療的，謹慎一點也好，再說了臨床試驗，最後看的還是療效和安全性嘛。在試驗入組的11名患者中，8名在注射CAR-NK細胞後的30天內就達到了緩解，其中7名還是完全緩解，效果確實槓槓的。
當然也確實有一個患者治療效果不好……
不過值得注意的是，這8名緩解患者有5名在緩解後接受了其他治療，比如來那度胺、Venetoclax和骨髓移植，因此本次試驗的PFS、緩解持續時間（DoR）等指標，並沒有被列入考量範圍當中。
研究團隊關注的，更多是CAR-NK細胞注射到患者體內的擴增能力和存活時間，在這兩項上，CAR-NK細胞的表現都不差，注射3天后數量開始擴增，存活時間在一些患者身上可以超過1年！
CAR-NK細胞長時間的存在，也只導致了血液學方面的一些3-4級不良事件，但這些對治療整體並無明顯的影響，以至於研究團隊都沒有啟動“自殺開關”。
療效好、更安全、容易製備還不挑配型，這些好處加在一起，讓研究團隊對本次的成果非常滿意。目前MD安德森癌症中心已經與武田製藥達成合作，預計會在2021年啟動CAR-NK療法的臨床II期試驗。
據說一位接受治療的患者，真的被CAR-NK的療效感動到哭了……它的能量，也許還能超乎現在的想象呢。攻破血液系統癌症甚至是實體瘤，請？
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1. Rafiq S, Hackett C S, Brentjens R J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy [J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2019.
2. Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors [J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(6): 545-53.
3. Shimasaki N, Jain A, Campana D. NK cells for cancer immunotherapy [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020,
4. Imamura M, Shook D, Kamiya T, et al. Autonomous growth and increased cytotoxicity of natural killer cells expressing membrane-bound interleukin-15[J]. Blood, 2014, 124(7): 1081-1088.
5. Liu E, Tong Y, Dotti G, et al. Cord blood NK cells engineered to express IL-15 and a CD19-targeted CAR show long-term persistence and potent antitumor activity[J]. Leukemia, 2018, 32(2): 520-531.
本文作者 | 譚碩
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