在新型冠狀病毒肺炎流行期間，醫護人員緊張，患者來院就診的交叉感染風險也較高。此時，更應關注藥物應用的療效、安全性和便利性，以期減少不必要的來院需求。低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）是近年慢性腎臟病（CKD）領域的熱點新藥，其代表藥物羅沙司他治療腎性貧血的療效有目共睹，作為新上市藥物，羅沙司他的心血管安全性如何？本期我們邀請上海交通大學附屬第一人民醫院袁偉傑教授為您論述。
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再論HIF-PHI的心血管安全性
專家簡介
危害被低估的腎性貧血
袁教授指出，在臨床實踐中，我們不能低估CKD患者心血管疾病風險，其是CKD 3~5期患者的首要致死原因[1]，約有32.9%~58%的患者因心血管原因（如冠心病、心力衰竭、卒中或房顫）而死亡。
分析CKD患者的心血管疾病危險因素，除年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸菸、血脂異常、肥胖等傳統心血管疾病危險因素外，CKD患者獨具一些特有的非傳統危險因素，貧血即是其中之一。與血紅蛋白12~12.9 g/dl者相比，血紅蛋白＜10 g/dl的透析前患者心肌梗死風險增加5.23倍，心力衰竭風險增加1.99倍，冠狀動脈血運重建風險增加1.63倍
[2]。血紅蛋白每下降1 g/dl，透析人群新發和復發的心力衰竭風險就升高18%[3]。分析相關機制，心-腎-貧血綜合徵可能是CKD患者心血管疾病風險升高的原因，CKD可能通過影響氧化應激、炎症水平、礦物質營養失調、腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）激活等導致心血管疾病風險升高，CKD伴發的營養缺乏、毒素累積、促紅細胞生成素（EPO）水平下降又可能導致貧血，進而通過低氧環境、氧化應激等進一步升高心血管疾病風險。而心血管疾病本身又可通過炎症環境、液體過剩等加重貧血，通過缺血、交感神經興奮、心輸出量下降、RAAS激活等等加重CKD。此種三角關係導致CKD、心血管疾病、貧血互為因果、互相加重（圖1）。
圖1 心-腎-貧血綜合徵
基於貧血的嚴重危害，對CKD患者進行危險因素管理非常重要。生活方式干預（飲食及造血原料的補充），藥物治療（如鐵劑、紅細胞生成刺激劑、輸血治療）等均是可嘗試的手段。EPO就是臨床常用的腎性貧血治療藥物。
但隨著應用時間的延長，包括CHOIR研究[4]等在內的眾多研究均發現，應用外源性EPO劑量越高，患者的心腦血管事件及死亡風險越高，這可能是由於EPO受體在許多非紅細胞（如內皮細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞等）中廣泛表達，高EPO水平可能激活以上受體，引起血管生成、抗凋亡、止血等在生理上有利但在高EPO水平下可能有害的非造血效應，導致高血壓、血栓形成、血管重塑等不利影響。
貧血治療新時代：細胞氧適應及HIF調控
利用EPO治療貧血的策略似乎面臨著瓶頸，幸好，科學探索是永無止境的，科學家通過分析細胞如何感知和適應氧氣的供應，發現了在低氧條件下可結合至EPO基因增強子序列、繼而顯著增加EPO轉錄的蛋白——低氧誘導因子（HIF）。CKD患者的HIF反饋通路存在問題，當患者發生貧血時，儘管存在系統性缺氧，但腎臟卻無法感知。此時如果施以HIF-PHI抑制脯氨酰羥化酶，激活HIF通路，即通過促進身體內源性EPO的生成，生理性糾正CKD貧血。此外，HIF-PHI還可促進EPO基因、EPO基因受體、鐵代謝相關基因的上調，使鐵調速下調，綜合調控促紅細胞生成，治療效益更高。
研究[5]已經發現，HIF-PHI除可有效糾正CKD相關貧血外，還可降低鐵調素水平、增加轉鐵蛋白表達、減少靜脈鐵用量、改善血脂代謝，且療效不受CKD患者本身微炎症狀態的影響。有關HIF的突破性發現在2019年獲得諾貝爾獎，其轉化成果HIF-PHI的代表藥物羅沙司他則在2018年於中國問世，開創了腎性貧血治療的新時代。
羅沙司他的兩項Ⅲ臨床試驗結果刊登於醫學界頂級期刊——《新英格蘭醫學雜誌》（N Engl J Med）[6,7]。
對象為305例接受透析和EPO阿法依泊汀治療6周以上的CKD患者的研究提示，治療26周後，羅沙司他組第23~27周血紅蛋白自基線變化平均值高於阿法依泊汀組（0.7±1.1 g/dl對0.5±1.0 g/dl），並具有統計學非劣效性（0.2±1.2 g/dl，95%CI為-0.02~0.5）。
對象為154例非透析CKD患者、治療8周的研究則提示，羅沙司他組患者自基線開始的血紅蛋白水平平均升高1.9±1.2 g/dl，而在安慰劑組平均下降0.4±0.8 g/dl，差異顯著。袁教授因此指出，羅沙司他是具有里程碑意義的腎性貧血治療藥物。
羅沙司他心血管安全性被驗證
自糖尿病藥物羅格列酮因心血管安全性方面的問題而折戟沉沙後，醫學界對各類新藥的心血管安全性愈加重視。在向美國食品與藥品管理局（FDA）與歐洲藥品管理局（EMA）遞交新藥申請時，主要心血管不良事件（MACE）的評估數據是關鍵的藥物安全性證據之一。基於CKD患者的高心血管疾病風險，新藥羅沙司他的心血管安全性也被廣泛關注。
2019年，羅沙司他全球Ⅲ期心血管安全性彙總分析[8]結果發表，此項分析納入4277例非透析依賴CKD貧血患者（羅沙司他組2391例，安慰劑組1886例），3890例透析依賴CKD貧血患者（羅沙司他組1943例，EPO組1947例），與同類型大型心血管試驗相比，羅沙司他CKD安全性研究納入樣本量大，並關注初始透析人群，其結果無疑令人期待。
分析結果提示，對於非透析患者，無論基線鐵是否充足，羅沙司他治療腎性貧血的有效性均顯著優於安慰劑，28~52周血紅蛋白較基線的變化為羅沙司他組1.85 g/dl對安慰劑組0.13 g/dl。對於透析患者，羅沙司他組患者的血紅蛋白增幅也較EPO組大。
在令人關注的心血管安全性終點上，彙總分析結果提示，對於非透析患者，羅沙司他組患者主要不良心血管事件（MACE，包括全因死亡、卒中、心肌梗死），MACE+心衰+不穩定性心絞痛（MACE+），全因死亡風險與安慰劑組相當（圖2）。對於透析患者，羅沙司他組患者MACE+風險較阿法依泊汀組降低14%（圖3）。初始透析患者應用羅沙司他的心血管獲益則更明顯，羅沙司他組MACE風險降低30%，MACE+風險降低34%（圖4）。袁教授指出，雖然羅沙司他的心血管獲益機制需要進一步討論，但樣本量超過8000例的全球數據證實了羅沙司他治療腎性貧血的療效和心血管安全性，其應用未來可期。
圖2 透析患者應用羅沙司他心血管安全性與安慰劑相似
圖3 透析患者應用羅沙司他MACE+風險較EPO更低
圖4 初始透析患者應用羅沙司他心血管獲益更多
2019年，羅沙司他被納入國家醫保目錄，給腎性貧血的治療提供了有力、安全、便利的武器，相信隨著臨床應用時間的延長，我們對HIF-PHI的認識還將深入，合理應用此藥物將給腎性貧血患者帶來更好的預後。
參考文獻：
[1]Lancet 2013,382(9889):339-352.
[2]J Am Soc Nephrol 2006,17:2293–2298.
[3]Am J Kidney Dis 1996,28: 53-61.
[4]Am J Nephrol 2013;37:549-558.
[5]Drug Des Devel Ther 2018,12:3003-3011.
[6]N Engl J Med 2019,24. doi: 10.1056/NEJMoa1901713.
[7]N Engl J Med 2019,24. doi: 10.1056/NEJMoa1813599.
[8] 2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis.
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