在新型冠状病毒肺炎流行期间，医护人员紧张，患者来院就诊的交叉感染风险也较高。此时，更应关注药物应用的疗效、安全性和便利性，以期减少不必要的来院需求。低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）是近年慢性肾脏病（CKD）领域的热点新药，其代表药物罗沙司他治疗肾性贫血的疗效有目共睹，作为新上市药物，罗沙司他的心血管安全性如何？本期我们邀请上海交通大学附属第一人民医院袁伟杰教授为您论述。
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再论HIF-PHI的心血管安全性
专家简介
危害被低估的肾性贫血
袁教授指出，在临床实践中，我们不能低估CKD患者心血管疾病风险，其是CKD 3~5期患者的首要致死原因[1]，约有32.9%~58%的患者因心血管原因（如冠心病、心力衰竭、卒中或房颤）而死亡。
分析CKD患者的心血管疾病危险因素，除年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、血脂异常、肥胖等传统心血管疾病危险因素外，CKD患者独具一些特有的非传统危险因素，贫血即是其中之一。与血红蛋白12~12.9 g/dl者相比，血红蛋白＜10 g/dl的透析前患者心肌梗死风险增加5.23倍，心力衰竭风险增加1.99倍，冠状动脉血运重建风险增加1.63倍
[2]。血红蛋白每下降1 g/dl，透析人群新发和复发的心力衰竭风险就升高18%[3]。分析相关机制，心-肾-贫血综合征可能是CKD患者心血管疾病风险升高的原因，CKD可能通过影响氧化应激、炎症水平、矿物质营养失调、肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）激活等导致心血管疾病风险升高，CKD伴发的营养缺乏、毒素累积、促红细胞生成素（EPO）水平下降又可能导致贫血，进而通过低氧环境、氧化应激等进一步升高心血管疾病风险。而心血管疾病本身又可通过炎症环境、液体过剩等加重贫血，通过缺血、交感神经兴奋、心输出量下降、RAAS激活等等加重CKD。此种三角关系导致CKD、心血管疾病、贫血互为因果、互相加重（图1）。
图1 心-肾-贫血综合征
基于贫血的严重危害，对CKD患者进行危险因素管理非常重要。生活方式干预（饮食及造血原料的补充），药物治疗（如铁剂、红细胞生成刺激剂、输血治疗）等均是可尝试的手段。EPO就是临床常用的肾性贫血治疗药物。
但随着应用时间的延长，包括CHOIR研究[4]等在内的众多研究均发现，应用外源性EPO剂量越高，患者的心脑血管事件及死亡风险越高，这可能是由于EPO受体在许多非红细胞（如内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞等）中广泛表达，高EPO水平可能激活以上受体，引起血管生成、抗凋亡、止血等在生理上有利但在高EPO水平下可能有害的非造血效应，导致高血压、血栓形成、血管重塑等不利影响。
贫血治疗新时代：细胞氧适应及HIF调控
利用EPO治疗贫血的策略似乎面临着瓶颈，幸好，科学探索是永无止境的，科学家通过分析细胞如何感知和适应氧气的供应，发现了在低氧条件下可结合至EPO基因增强子序列、继而显著增加EPO转录的蛋白——低氧诱导因子（HIF）。CKD患者的HIF反馈通路存在问题，当患者发生贫血时，尽管存在系统性缺氧，但肾脏却无法感知。此时如果施以HIF-PHI抑制脯氨酰羟化酶，激活HIF通路，即通过促进身体内源性EPO的生成，生理性纠正CKD贫血。此外，HIF-PHI还可促进EPO基因、EPO基因受体、铁代谢相关基因的上调，使铁调速下调，综合调控促红细胞生成，治疗效益更高。
研究[5]已经发现，HIF-PHI除可有效纠正CKD相关贫血外，还可降低铁调素水平、增加转铁蛋白表达、减少静脉铁用量、改善血脂代谢，且疗效不受CKD患者本身微炎症状态的影响。有关HIF的突破性发现在2019年获得诺贝尔奖，其转化成果HIF-PHI的代表药物罗沙司他则在2018年于中国问世，开创了肾性贫血治疗的新时代。
罗沙司他的两项Ⅲ临床试验结果刊登于医学界顶级期刊——《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）[6,7]。
对象为305例接受透析和EPO阿法依泊汀治疗6周以上的CKD患者的研究提示，治疗26周后，罗沙司他组第23~27周血红蛋白自基线变化平均值高于阿法依泊汀组（0.7±1.1 g/dl对0.5±1.0 g/dl），并具有统计学非劣效性（0.2±1.2 g/dl，95%CI为-0.02~0.5）。
对象为154例非透析CKD患者、治疗8周的研究则提示，罗沙司他组患者自基线开始的血红蛋白水平平均升高1.9±1.2 g/dl，而在安慰剂组平均下降0.4±0.8 g/dl，差异显著。袁教授因此指出，罗沙司他是具有里程碑意义的肾性贫血治疗药物。
罗沙司他心血管安全性被验证
自糖尿病药物罗格列酮因心血管安全性方面的问题而折戟沉沙后，医学界对各类新药的心血管安全性愈加重视。在向美国食品与药品管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）递交新药申请时，主要心血管不良事件（MACE）的评估数据是关键的药物安全性证据之一。基于CKD患者的高心血管疾病风险，新药罗沙司他的心血管安全性也被广泛关注。
2019年，罗沙司他全球Ⅲ期心血管安全性汇总分析[8]结果发表，此项分析纳入4277例非透析依赖CKD贫血患者（罗沙司他组2391例，安慰剂组1886例），3890例透析依赖CKD贫血患者（罗沙司他组1943例，EPO组1947例），与同类型大型心血管试验相比，罗沙司他CKD安全性研究纳入样本量大，并关注初始透析人群，其结果无疑令人期待。
分析结果提示，对于非透析患者，无论基线铁是否充足，罗沙司他治疗肾性贫血的有效性均显著优于安慰剂，28~52周血红蛋白较基线的变化为罗沙司他组1.85 g/dl对安慰剂组0.13 g/dl。对于透析患者，罗沙司他组患者的血红蛋白增幅也较EPO组大。
在令人关注的心血管安全性终点上，汇总分析结果提示，对于非透析患者，罗沙司他组患者主要不良心血管事件（MACE，包括全因死亡、卒中、心肌梗死），MACE+心衰+不稳定性心绞痛（MACE+），全因死亡风险与安慰剂组相当（图2）。对于透析患者，罗沙司他组患者MACE+风险较阿法依泊汀组降低14%（图3）。初始透析患者应用罗沙司他的心血管获益则更明显，罗沙司他组MACE风险降低30%，MACE+风险降低34%（图4）。袁教授指出，虽然罗沙司他的心血管获益机制需要进一步讨论，但样本量超过8000例的全球数据证实了罗沙司他治疗肾性贫血的疗效和心血管安全性，其应用未来可期。
图2 透析患者应用罗沙司他心血管安全性与安慰剂相似
图3 透析患者应用罗沙司他MACE+风险较EPO更低
图4 初始透析患者应用罗沙司他心血管获益更多
2019年，罗沙司他被纳入国家医保目录，给肾性贫血的治疗提供了有力、安全、便利的武器，相信随着临床应用时间的延长，我们对HIF-PHI的认识还将深入，合理应用此药物将给肾性贫血患者带来更好的预后。
参考文献：
[1]Lancet 2013,382(9889):339-352.
[2]J Am Soc Nephrol 2006,17:2293–2298.
[3]Am J Kidney Dis 1996,28: 53-61.
[4]Am J Nephrol 2013;37:549-558.
[5]Drug Des Devel Ther 2018,12:3003-3011.
[6]N Engl J Med 2019,24. doi: 10.1056/NEJMoa1901713.
[7]N Engl J Med 2019,24. doi: 10.1056/NEJMoa1813599.
[8] 2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis.
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