近日“清華大學-上海科技大學抗新冠病毒聯合攻關團隊”宣佈，率先在國際上成功解析新型冠狀病毒“RdRp (RNA依賴的RNA聚合酶)-nsp7-nsp8複合物”近原子分辨率的三維空間結構，揭示了該病毒遺傳物質轉錄複製機器核心“引擎”的結構特徵，為開發抗新冠肺炎的特效藥開闢了新途徑。
新冠肺炎疫情發生以來，迅速在世界範圍內擴散流行，目前為止尚無特效藥和疫苗批准上市，因此，針對新型冠狀病毒的藥物靶點研究以及新藥的研發迫在眉睫。
新型冠狀病毒在入侵細胞後，便開始大量複製和克隆；而病毒的RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp，也被稱為nsp12)則在病毒的遺傳物質——RNA的合成過程中起著至關重要的作用。以RNA聚合酶為核心，病毒會巧妙的利用其它輔助因子組裝一臺高效的RNA合成“機器”，進行自我複製。RNA聚合酶作為這臺複製“機器”的核心部件，是病毒得以大量繁衍的關鍵，因而是最重要的抗病毒藥靶之一。破壞該核心設備的功能，就能阻止病毒的“傳宗接代”和數目擴增，達到最終的治療目的。
清華大學醫學院饒子和院士研究團隊自從2003年SARS暴發以來，17年間致力於冠狀病毒關鍵藥靶的研究以及抗病毒新藥的研發。研究團隊在SARS暴發期間，就曾在世界上解析了首個SARS病毒蛋白質（主要蛋白酶）的三維空間結構，為抗SARS藥物的研發提供了關鍵結構依據；隨後研究團隊又設計和開發出首個抑制所有冠狀病毒的廣譜抑制劑。同時，研究團隊還在冠狀病毒的入侵機制、病毒複製組裝機制方面開展了系統的研究。
新冠肺炎疫情襲來之初，饒子和院士/楊海濤教授團隊和蔣華良院士團隊就組成攻關聯盟，率先在國際上解析了首個新型冠狀病毒蛋白質（主要蛋白酶）與抑制劑複合物的高分辨率三維結構，並在臨床試驗藥物中發現了可以有效抑制新型冠狀病毒的抑制劑。在此基礎上，由饒子和院士/婁智勇教授/王權教授等組成“清華大學-上海科技大學抗新冠病毒聯合攻關團隊”，率先在國際上成功解析新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”複製機器2.9 Å的冷凍電鏡結構。
解析的複合物結構顯示，新型冠狀病毒的RNA聚合酶具有其他病毒RNA聚合酶的保守特徵，並含有套式病毒的NiRAN特徵結構域；同時病毒RNA聚合酶與病毒的輔助非結構因子nsp7/nsp8組成了複製機器。
令人興奮的是，研究人員還在新型冠狀病毒的RNA聚合酶的N端首次發現了“β髮卡”結構域，而這一結構域的發現為闡明冠狀病毒RNA聚合酶的生物學功能又提供了新的依據。研究團隊通過對該原子分辨率結構的深入分析，發現了新型冠狀病毒RNA聚合酶行使功能的關鍵氨基酸殘基，並通過與“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韋（Sofosbuvir）效應分子”複合物結構進行比對，提出了瑞德西韋的效應分子抑制新型冠狀病毒RNA聚合酶的可能作用模式。
本研究首次勾勒出新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”複製機器的內部構造，併為瑞德西韋的效應分子如何精確靶向複製機器的核心元件——病毒RNA聚合酶藥物的機制提出了合理解釋，這為深入研究新型冠狀病毒複製的分子機理奠定了重要的理論基礎，併為開發抗新冠肺炎的特效藥開闢了新途徑。
上述成果以“2019新型冠狀病毒RNA依賴的RNA聚合酶結構，一個主要的抗病毒藥物靶點”為標題的預印本已在BioRxiv在線發表。為了方便更多的科技工作者、特別是藥物研發的科技人員使用，該結構的座標可到PDB蛋白質結構數據庫（Protein Data Bank, PDB）下載。
來源：北京日報客戶端 | 記者 任敏
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