近日，正大天晴安而順®達比加群酯膠囊獲國家藥品監督管理局批准首仿上市，獲批適應症為包括①預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環栓塞（SEE）；②治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預防相關死亡；③預防複發性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關死亡。正大天晴安而順®達比加群酯膠囊的上市突破高仿製壁壘，成為國內首個拿到該品種上市批件的仿製藥，在房顫卒中預防及DVT/PE防治方面打破新型口服抗凝藥（NOAC）主要以原研企業為主的市場現狀，為臨床醫生提供更多的治療選擇，有利於提高患者對於新型口服抗凝藥的可及性、減輕經濟負擔，助力更多患者堅持長期規範抗凝治療。
房顫卒中預防--長期服藥的方便性及經濟性影響依從性
相關統計數據顯示，我國房顫患病人數已經超1000萬，每年用於治療房顫的花費達300億元。除高昂的醫療費用，房顫還會導致腦卒中、心力衰竭等其他疾病出現。在非瓣膜性房顫患者中（663萬，佔66.3%），缺血性腦卒中的年發生率約為5%，是無房顫患者的2-7倍，房顫所致腦卒中佔所有腦卒中的20%。目前我國房顫抗凝治療率低，在卒中風險高的患者中，共有35.6％的患者接受了口服抗凝藥的治療（11.1％的NOAC和24.5％的華法林）。
華法林由於治療窗窄、不可預測抗凝效果、需要頻繁監測，且起效/失效慢，存在食物和藥物相互作用，影響患者服用方便性。研究表明，30%的房顫患者接受華法林治療1年內停藥；中國房顫註冊研究（CHINA-AF）數據顯示，2年內華法林停藥率高達57.6%，抗凝效果控制不佳會導致卒中風險升高。
新型口服抗凝藥具有更寬的治療窗、可預測並且更穩定的抗凝效果、無需常規監測、起效/失效更快，且無食物和藥物相互作用等優點，被多個權威指南推薦作為房顫卒中預防的重要手段。
圖 1 高潤霖、王辰、邱興貴等《中國血栓性疾病防治指南（2018） 》
圖 2 《心房顫動:目前的認識和治療的建議-2018》
達比加群酯是首個在中國獲批成人非瓣膜性心房顫動（房顫）卒中預防適應證的NOAC，相比於華法林顯著降低35%卒中發生率，優於利伐沙班的12%，且24h血藥濃度峰谷比低，大出血風險顯著低於利伐沙班和華法林。
目前獲批房顫卒中預防的新型口服抗凝藥達比加群酯和利伐沙班，市場上主要以原研為主，治療費用高，對於需要長期服藥的患者而言經濟負擔沉重。在一項針對非瓣膜病房顫患者口服新型抗凝藥依從性的調查中，生存分析顯示。患者在3個月、6個月和1年時仍堅持服藥的累積比例分別為72.5％，50.6％和32.3%，逐年下降，停藥原因包括對NOAC認識不足、醫生未開具處方和費用昂貴等。
VTE（DVT/PE）防治--長期及延展期抗凝同樣需關注依從性
VTE（靜脈血栓栓塞症）指血液在靜脈內不正常的凝結，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈迴流障礙性疾病。DVT和PE是VTE在不同部位和不同階段的兩種臨床表現形式。VTE是繼缺血性心臟病和卒中之後，第三常見的心血管疾病；且VTE是醫院內非預期死亡的重要原因，發病隱匿，容易導致醫療糾紛。抗凝是VTE治療的核心，抗凝治療包括急性期初始抗凝治療和長期抗凝及延展期抗凝，長期抗凝常用推薦抗凝藥物包括華法林、LMWH，近年來DOACs也被證實可用於長期抗凝。長期抗凝療程長，腸道外給藥的肝素類注射時疼痛、不方便，且能引起肝素誘導的血小板減少症，長期應用有導致骨質疏鬆的風險，所以長期抗凝治療需換用口服抗凝藥。而華法林治療窗窄、療效不可預測需要監測，且出血發生率高，與許多藥物、食物之間存在相互作用，影響長期抗凝的依從性。
新型口服抗凝藥達比加群酯/利伐沙班是在國內獲批DVT/PE治療和預防的新型口服抗凝藥，作用於單一靶點、口服方便，無需監測凝血功能且不受食物影響。其中達比加群酯是國內唯一有逆轉劑的NOAC，且血藥濃度峰谷比低，大出血風險低，保障長期抗凝及延展期抗凝的安全性，避免復發的靜脈血栓對患者生命和健康帶來的嚴重威脅。
圖 4 《靜脈血栓栓塞症抗凝治療微循環血栓防治專家共識2017年》
正大天晴安而順®達比加群酯膠囊質量穩定、療效確切、價格合理，助力提高患者長期抗凝依從性
達比加群酯作為出血風險低、唯一擁有逆轉劑的NOAC，在房顫卒中預防及VTE防治方面均獲得權威指南的推薦，提高患者長期用藥的方便性，正大天晴安而順®達比加群酯膠囊首仿上市，擁有原研品質、更低的治療費用，將為臨床醫生提供更多治療選擇，幫助臨床患者堅持長期抗凝，提高工作和生活質量。
正大天晴歷時6年突破仿製壁壘獲得與原研生物等效性一致的仿製藥產品
由於原研廠家對本品有嚴密的專利保護（組合物專利有效期到2023年3月），因此目前該產品沒有其他仿製藥上市，正大天晴在經過長期深入探索，成功攻克專利壁壘，於2018年3月完成了自制製劑與原研製劑的生物等效性評價試驗，獲得了與原研廠家質量和療效均完全一致的仿製藥產品，惠及廣大患者。
- 正大天晴安而順®達比加群酯膠囊的研發思路
面對原研的專利保護，正大天晴安而順®達比加群酯膠囊的研發思路明晰，從產品信息調研、前期原輔料準備、小試處方工藝開發、質量標準的建立、車間中試放大生產及藥品的穩定性研究，到最後的人體BE試驗均進行了細緻深入的研究，克服重重困難，最終突破國際公認的高難仿製壁壘，在有效規避原研專利的情況下獲得了與原研廠家質量和療效均一致的仿製藥產品。
- 正大天晴安而順®達比加群酯膠囊的研發歷程
自2014年7月遞交產品申請到2020年3月獲得藥品獲得生產批件，歷時6年的時間，成為首個獲得藥品註冊批件的仿製藥。
正大天晴安而順®達比加群酯膠囊與原研療效和質量一致
正大天晴對健康自願受試者按隨機交叉自身對照的方法，對自制製劑（安而順®達比加群酯膠囊）與參比製劑（德國勃林格殷格翰公司生產的泰畢全®）進行空腹單劑量給藥以及餐後單劑量給藥人體生物等效性評價。
結果顯示，受試製劑與參比製劑分別在空腹和餐後狀態下游離達比加群和總體達比加群的藥代參數（Cmax、AUC0~t、AUC0~inf）的幾何均值比值90%CI結果均在80.00%~125.00%範圍內；個體內標準方差比率（sWT/sWR）的90%置信區間上限均小於2.5。滿足了FDA要求的達比加群酯膠囊生物等效的兩個標準，包括生物利用度和個體變異係數的要求。不管是空腹狀態還是餐後狀態，自制製劑和參比製劑的遊離達比加群和總體達比加群平均血藥濃度（+SD）-時間曲線圖幾乎完全重合。
安全性評價方面，試驗期間所有受試者一般情況良好，生命體徵平穩，發生的不良事件均為1級或2級，未發生嚴重不良事件。
圖 5 空腹狀態遊離達比加群平均血藥濃度（+SD）-時間曲線圖（線性）
圖 6 餐後狀態遊離達比加群平均血藥濃度（+SD）-時間曲線圖（線性）
因此，空腹和餐後生物等效性試驗得出結論：正大天晴藥業集團股份有限公司生產的安而順®達比加群酯膠囊與德國原研公司的達比加群酯膠囊，經空腹及餐後口服給藥生物等效性試驗檢驗，判斷為生物等效製劑。
正大天晴公司介紹
正大天晴藥業集團是集科研、生產和銷售為一體的創新型醫藥集團企業，2018年位列中國醫藥工業百強企業榜第16位，為2019年中國醫藥研發產品線最佳工業企業（由中國醫藥工業信息中心評選發佈）。公司創建於1969年，總部設在南京，並擁有1個研究院，6大高端研發平臺，在連雲港有3個生產基地，擁有12000名員工，在全國各地設有分公司和辦事處。公司生產設備得到國際化認證，質量管理全國領先，達比加群酯膠囊所在固體制劑車間通過新版GMP認證的同時也通過了歐盟GMP認證，具有國際品質，且在第44屆國際質量管理小組會議ICQCC上，中國正大天晴摘得國際質量金獎。
正大天晴安而順®達比加群酯膠囊質量穩定，療效確切，價格合理，有利於減輕患者經濟負擔，助力更多的房顫患者堅持長期規範抗凝，減少卒中發生，提高患者生活質量；同時幫助VTE患者長期抗凝，避免復發的靜脈血栓對患者生命和健康帶來的嚴重威脅。
除了安而順®達比加群酯膠囊，正大天晴在心腦血管領域目前已上市的產品有治療肺動脈高壓的泰舒樂®安立生坦片，抗血小板藥安欣芬®替格瑞洛片，以及2020年陸續上市的安日欣®利伐沙班片、治療心衰的安坦欣®沙庫巴曲纈沙坦。未來，正大天晴將提供更豐富的治療穩定、療效確切、價格合理的心腦血管藥物，造福更多心腦血管患者。
參考文獻：
1.2016EHRA/EACPR房顫預防意見書；
2.BMC Cardiovascular Disorders 20,22(2020)；
3.2018年中國醫師協會心血管內科醫師年會暨2018中國南方國際心血管學術會議期間，首都醫科大學附屬北京安貞醫院馬長生教授發表的《房顫的強化管理與預防》主題演講；
4.Graham DJ. et al. JAMA Intern Med. Published online October 3, 2016；
5.中華護理雜誌2019,34(6):878-882；
6.Cushman M, et al. Seminars in Hematology, 2007, 44(2):62-69；
7.高潤霖，王辰，邱興貴等《中國血栓性疾病防治指南(2018) 》；
8.熊長明.防治靜脈血栓栓塞症:秉承風險評估和個體化抗凝治療策略.醫師報.2013-06-17。
閱讀更多 新浪醫藥 的文章
