近日，NEJM在線發表了中國最新研究成果《A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19》。這項隨機對照試驗評估了洛匹那韋-利托那韋（商品名：克力芝）治療Covid-19重症成人患者的療效和安全性 。
文章作者包括中國工程院副院長、中國醫學科學院北京協和醫學院院校長王辰院士，中日友好醫院曹彬教授，武漢市金銀潭醫院張定宇教授等。研究結果顯示，對於Covid-19重症住院患者，在標準治療的基礎上聯用洛匹那韋-利托那韋治療，相比僅用標準治療，未發現臨床改善加快或28天死亡率降低等明顯益處。
研究方法
這項隨機、對照、開放標籤的臨床試驗，納入確診SARS-CoV-2感染的Covid-19成人患者，氧飽和度 (SaO2) ≤ 94％或氧合指數 (PaO2/FiO2) < 300mmHg。入組患者1:1隨機分配接受洛匹那韋-利托那韋（劑量分別為400 mg和100 mg，每天兩次）聯合標準治療，或僅接受標準治療，療程為14天。主要研究終點是至臨床改善的時間 (time to clinical improvement)，定義為從隨機分組到7分等級量表評分改善2分或到出院的時間，以最先發生的結局為準。
標準治療包括輔助吸氧、無創和有創通氣、抗生素、血管加壓素支持、腎替代治療和體外膜氧合（ECMO）。
7 分等級量表包括：1. 未住院，可從事日常活動；2. 未住院，但無法從事日常活動；3. 住院，不需要吸氧；4. 住院，需要吸氧；5. 住院，需要經鼻高流量氧療、無創機械通氣，或兩者都需要；6. 住院，需要 ECMO、有創機械通氣，或兩者均需要；7. 死亡。
基線特徵
在199例接受隨機分組的患者中，99例患者被分配到洛匹那韋-利托那韋組，100例患者被分配到僅標準治療組。在洛匹那韋–利托那韋組中，有94例（94.9％）接受了分配的治療（圖1），5例未接受洛匹那韋-利托那韋治療：3例在隨機分組後24小時內死亡，2例在隨機分組後主治醫師不建議接受洛匹那韋-利托那韋治療。
患者年齡中位數為58歲（IQR：49-68），其中60.3％的患者為男性（表1）。發病到隨機分組的中位間隔時間為13天（IQR：11-16）（表2）。入組時，兩組的人口統計學特徵、基線實驗室檢查結果、等級量表分佈或NEWS2分數均沒有顯著差異。在試驗期間，洛匹那韋–利托那韋組的患者中有33.0％的患者使用了系統性糖皮質激素治療，標準治療組中的這一比例為35.7％。
表1. 基線時患者的人口統計學和臨床特徵
表2. 入組後患者的狀況和接受的治療
主要結局
意向性分析中，洛匹那韋–利托那韋組與標準治療組的至臨床改善的時間沒有差異（中位時間，16天 vs 16天；HR 1.31；95％CI 0.95 to 1.85；P=0.09）（圖2）。
圖2. 意向性分析中至臨床改善的時間
改良意向性分析中，洛匹那韋–利托那韋組的至臨床改善的中位時間為15天，標準治療組為16天（HR 1.39；95％CI 1.00 to 1.91）。
意向性分析發現，發病後12天內使用洛匹那韋–利托那韋，與至臨床改善時間的縮短存在相關性（HR 1.25；95％CI 1.77 to 2.05）。但再晚使用洛匹那韋–利托那韋治療，則沒有這種相關性（HR 1.30；95％CI 0.84 to 1.99）。
意向性分析中，通過NEWS2評分來評估至臨床改善時間，也沒有觀察到兩組間的顯著差異。
當比較兩組的至臨床惡化的時間（定義為7分等級量表增加1分），未觀察到顯著差異（HR 1.01；95％CI 0.76 to 1.34）。
次要結局
洛匹那韋–利托那韋組與標準治療組的28天死亡率無顯著差異：意向性分析：19.2％ vs 25.0％，差異為-5.8個百分點（95％ CI -17.3 to 5.7）；改良意向性分析：16.7％ vs 25.0％，差異為-8.3個百分點（95％CI -19.6 to 3.0）（表3）。
表3. 意向性分析的結果
安全性評估
從隨機分組至28天，洛匹那韋–利托那韋組有46例（48.4％）、標準治療組有49例（49.5％）報告了不良事件（表4）。與標準治療組相比，洛匹那韋–利托那韋組的胃腸道不良事件（噁心，嘔吐和腹瀉）更為多見。
51例患者發生了嚴重的不良事件：洛匹那韋–利托那韋組19例，標準治療組32例。洛匹那韋–利托那韋組有4例嚴重胃腸道不良事件，而標準治療組則沒有，研究人員判定這4例不良事件均與試驗藥物有關。相比洛匹那韋–利托那韋組，接受標準治療的患者，呼吸衰竭、急性腎損傷和繼發感染更為多見。
表4. 不良事件
同期述評
NEJM同時發步了針對該研究的述評文章《Covid-19 — The Search for Effective Therapy》，高度讚揚了該試驗的研究人員所做出的努力和該試驗的意義。述評中指出，面對這樣的流行病，獲得高質量的臨床試驗數據極為困難，但是研究人員不僅迅速啟動了高質量的隨機試驗，還招募到了比原有目標樣本量更多的患者。
儘管研究發現洛匹那韋–利托那韋對Covid-19重症患者無明顯療效，但本研究有很多重要意義。研究者快速設計出了臨床試驗並很快產出了結果，可以從他們的工作中學習到設計新試驗的知識。隨著新冠疫情的持續，這些試驗的結果，無論是陽性結果還是陰性結果，對於臨床診療都至關重要。
參考文獻：
1. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282
2. Covid-19 — The Search for Effective Therapy. DOI: 10.1056/NEJMe2005477
1. Lancet最新文章：武漢COVID-19住院患者的臨床進程及死亡危險因素分析
2. COVID-19患者和密切接觸者的一項流行病學分析顯示，兒童感染率與成人相似
3. NEJM最新文章：中國1099例新冠病毒感染患者的臨床特徵
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