近日，NEJM在线发表了中国最新研究成果《A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19》。这项随机对照试验评估了洛匹那韦-利托那韦（商品名：克力芝）治疗Covid-19重症成人患者的疗效和安全性 。
文章作者包括中国工程院副院长、中国医学科学院北京协和医学院院校长王辰院士，中日友好医院曹彬教授，武汉市金银潭医院张定宇教授等。研究结果显示，对于Covid-19重症住院患者，在标准治疗的基础上联用洛匹那韦-利托那韦治疗，相比仅用标准治疗，未发现临床改善加快或28天死亡率降低等明显益处。
研究方法
这项随机、对照、开放标签的临床试验，纳入确诊SARS-CoV-2感染的Covid-19成人患者，氧饱和度 (SaO2) ≤ 94％或氧合指数 (PaO2/FiO2) < 300mmHg。入组患者1:1随机分配接受洛匹那韦-利托那韦（剂量分别为400 mg和100 mg，每天两次）联合标准治疗，或仅接受标准治疗，疗程为14天。主要研究终点是至临床改善的时间 (time to clinical improvement)，定义为从随机分组到7分等级量表评分改善2分或到出院的时间，以最先发生的结局为准。
标准治疗包括辅助吸氧、无创和有创通气、抗生素、血管加压素支持、肾替代治疗和体外膜氧合（ECMO）。
7 分等级量表包括：1. 未住院，可从事日常活动；2. 未住院，但无法从事日常活动；3. 住院，不需要吸氧；4. 住院，需要吸氧；5. 住院，需要经鼻高流量氧疗、无创机械通气，或两者都需要；6. 住院，需要 ECMO、有创机械通气，或两者均需要；7. 死亡。
基线特征
在199例接受随机分组的患者中，99例患者被分配到洛匹那韦-利托那韦组，100例患者被分配到仅标准治疗组。在洛匹那韦–利托那韦组中，有94例（94.9％）接受了分配的治疗（图1），5例未接受洛匹那韦-利托那韦治疗：3例在随机分组后24小时内死亡，2例在随机分组后主治医师不建议接受洛匹那韦-利托那韦治疗。
患者年龄中位数为58岁（IQR：49-68），其中60.3％的患者为男性（表1）。发病到随机分组的中位间隔时间为13天（IQR：11-16）（表2）。入组时，两组的人口统计学特征、基线实验室检查结果、等级量表分布或NEWS2分数均没有显著差异。在试验期间，洛匹那韦–利托那韦组的患者中有33.0％的患者使用了系统性糖皮质激素治疗，标准治疗组中的这一比例为35.7％。
表1. 基线时患者的人口统计学和临床特征
表2. 入组后患者的状况和接受的治疗
主要结局
意向性分析中，洛匹那韦–利托那韦组与标准治疗组的至临床改善的时间没有差异（中位时间，16天 vs 16天；HR 1.31；95％CI 0.95 to 1.85；P=0.09）（图2）。
图2. 意向性分析中至临床改善的时间
改良意向性分析中，洛匹那韦–利托那韦组的至临床改善的中位时间为15天，标准治疗组为16天（HR 1.39；95％CI 1.00 to 1.91）。
意向性分析发现，发病后12天内使用洛匹那韦–利托那韦，与至临床改善时间的缩短存在相关性（HR 1.25；95％CI 1.77 to 2.05）。但再晚使用洛匹那韦–利托那韦治疗，则没有这种相关性（HR 1.30；95％CI 0.84 to 1.99）。
意向性分析中，通过NEWS2评分来评估至临床改善时间，也没有观察到两组间的显著差异。
当比较两组的至临床恶化的时间（定义为7分等级量表增加1分），未观察到显著差异（HR 1.01；95％CI 0.76 to 1.34）。
次要结局
洛匹那韦–利托那韦组与标准治疗组的28天死亡率无显著差异：意向性分析：19.2％ vs 25.0％，差异为-5.8个百分点（95％ CI -17.3 to 5.7）；改良意向性分析：16.7％ vs 25.0％，差异为-8.3个百分点（95％CI -19.6 to 3.0）（表3）。
表3. 意向性分析的结果
安全性评估
从随机分组至28天，洛匹那韦–利托那韦组有46例（48.4％）、标准治疗组有49例（49.5％）报告了不良事件（表4）。与标准治疗组相比，洛匹那韦–利托那韦组的胃肠道不良事件（恶心，呕吐和腹泻）更为多见。
51例患者发生了严重的不良事件：洛匹那韦–利托那韦组19例，标准治疗组32例。洛匹那韦–利托那韦组有4例严重胃肠道不良事件，而标准治疗组则没有，研究人员判定这4例不良事件均与试验药物有关。相比洛匹那韦–利托那韦组，接受标准治疗的患者，呼吸衰竭、急性肾损伤和继发感染更为多见。
表4. 不良事件
同期述评
NEJM同时发步了针对该研究的述评文章《Covid-19 — The Search for Effective Therapy》，高度赞扬了该试验的研究人员所做出的努力和该试验的意义。述评中指出，面对这样的流行病，获得高质量的临床试验数据极为困难，但是研究人员不仅迅速启动了高质量的随机试验，还招募到了比原有目标样本量更多的患者。
尽管研究发现洛匹那韦–利托那韦对Covid-19重症患者无明显疗效，但本研究有很多重要意义。研究者快速设计出了临床试验并很快产出了结果，可以从他们的工作中学习到设计新试验的知识。随着新冠疫情的持续，这些试验的结果，无论是阳性结果还是阴性结果，对于临床诊疗都至关重要。
参考文献：
1. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282
2. Covid-19 — The Search for Effective Therapy. DOI: 10.1056/NEJMe2005477
1. Lancet最新文章：武汉COVID-19住院患者的临床进程及死亡危险因素分析
2. COVID-19患者和密切接触者的一项流行病学分析显示，儿童感染率与成人相似
3. NEJM最新文章：中国1099例新冠病毒感染患者的临床特征
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