具有傳染性的新冠病毒（SARS-CoV-2）仍在蔓延，全球範圍內每日確診人數和重症人數還在上升，疫情令人揪心。世界各地的科研人員以實驗室為戰場，正在尋求方法阻止病毒繁殖。
頂尖學術期刊《科學》近日正式上線了一篇有關設計抗新冠病毒藥物的研究論文。來自德國呂貝克大學（University of Lübeck）的科研團隊，利用高強度X光源，對SARS-CoV-2的主要蛋白酶及其與抑制劑相結合的結構做出深度分析。這一信息對於開發出更有效的藥物抑制病毒複製，有著重要的指導意義。
冠狀病毒的遺傳物質是RNA，從RNA翻譯為多蛋白體的過程中，主要蛋白酶（Mpro，也被稱為3CLpro）具有處理多蛋白體的功能，是病毒生活週期中必不可缺的部分。因此，抑制Mpro的活性可以阻止病毒的複製。此外，由於沒有看到人類蛋白酶具有類似的裂解特異性，可以認為這類抑制劑對人類產生毒性的可能性很小。所以Mpro被看成抗冠狀病毒的一個重要藥物靶點。
領銜這項研究的是著名結構生物學家Rolf Hilgenfeld教授，對蛋白三維結構的解析為開發活性物質或抑制劑提供了具體的起點。從SARS爆發疫情以來，他的研究小組就曾研製抗SARS病毒抑制劑。他們過去設計併合成的一系列α-酮酰胺類化合物，在細胞實驗中顯示出抗SARS和MERS的活性。為了改善藥物代謝動力學，研究人員對其中表現最好的化合物進行了優化。
在這項工作中，科學家們利用X射線以1.75埃（1埃 = 0.1納米）分辨率解析了新冠病毒Mpro的晶體結構，並解析了新冠病毒Mpro與優化後的α-酮酰胺抑制劑結合的複合物結構。晶體結構數據確認，引入修飾結構的化合物可以特異性地停靠在目標蛋白的靶點上。
▲化合物13b位於Mpro兩個結構域之間的底物結合縫隙(圖片來源：參考資料[1])
小鼠實驗的結果則驗證，候選化合物在血漿中的半衰期、溶解度等藥代動力學參數得到改善。經優化的Mpro抑制劑，通過霧化裝置以3毫克/千克被小鼠吸入，經過24小時仍可以在肺組織中檢出，並且小鼠表現出良好的耐受性。
研究作者認為，“鑑於良好的藥代動力學結果，目前的結果為後續開發含吡啶酮的α-酮酰胺抑制劑作為抗冠狀病毒藥物提供了一個有用的框架”。我們期待科學家們在這個方向上的繼續探索，早日為抵抗致病冠狀病毒帶來有效藥物。
[1] Linlin Zhang et al., (2020) Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. DOI: 10.1126/science.abb3405
[2] Coronavirus SARS-CoV2: BESSY II data accelerate drug development. Retrieved Mar. 21, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-03-coronavirus-sars-cov2-bessy-ii-drug.html
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