當地時間3月26日，百時美施貴寶（BMS）公司宣佈，美國FDA批准Zeposia（ozanimod）上市，治療成人復發型多發性硬化（RMS），包括臨床孤立綜合徵、復發緩解型疾病和活動性繼發進展型疾病。該公司的新聞稿指出，Zeposia是一款RMS患者無需進行基因檢測，就可開始使用鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑。這款創新療法日前被全球性專業諮詢服務公司科睿唯安（Clarivate Analytics）列為今年可能上市的11款潛在重磅新藥之一。
多發性硬化（MS）是一種中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘性疾病。它的重要特徵是人體中的免疫細胞攻擊保護神經的髓鞘，導致髓鞘的損傷和脫落。而髓鞘就像保護導線的塑料套一樣，起到保護神經和絕緣的作用，促進神經信號沿著神經的快速傳導。髓鞘的不斷受損會導致神經傳遞的電信號無法正常傳播。MS患者可能因此出現視力下降、複視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調、膀胱或直腸功能障礙等症狀。
全球大約有250萬MS患者，而女性患病風險是男性的2-3倍。在中國，多發性硬化屬於罕見病，約有超過3萬名患者深受其困。2018年5月，在中國《第一批罕見病目錄》中，多發性硬化被納入其中。
Zeposia是一款第二代口服選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑。在血循環和淋巴循環系統中流動的淋巴細胞會不斷進出淋巴結，而S1P是調節淋巴細胞遷移出淋巴結的信號。如果S1P受體的功能受到影響，淋巴細胞會因為無法識別遷移出淋巴結的信號，而在淋巴結中大量駐留。這因此會降低能夠遷移到中樞神經系統，攻擊髓鞘的炎症性淋巴細胞的數量，降低髓鞘的損傷。這一發現也讓S1P受體成為治療MS的熱門靶點。
▲淋巴結結構（圖片來源：Cancer Research UK / CC BY-SA，https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)
基於這一原理開發的第一代S1P受體調節劑是諾華（Novartis）公司開發的芬戈莫德（Fingolimod，英文商品名為Gilenya）。它在2010年獲得美國FDA批准上市，在2018年下半年，它被中國國家藥品監督管理局納入第一批《臨床急需境外新藥名單》。2019年7月12日，該藥物中國正式獲批用於治療10歲及以上患者的復發型多發性硬化（RMS）的治療。
雖然芬戈莫德在緩解MS發作方面表現出了顯著療效，但是它也具有較高的毒副作用。原因是S1P受體是一個受體家族，包含從S1P受體1（S1PR1）到S1P受體5（S1PR5）5種亞型。S1PR1是調節淋巴細胞離開淋巴結的主要受體，而其它受體亞型具有調節內皮細胞滲透性，以及心臟搏動頻率等作用。芬戈莫德對S1P受體的調節功能沒有選擇性，因此它可能導致心動過緩和黃斑水腫等嚴重副作用。
為了克服這些副作用，多家醫藥公司著手開發第二代選擇性S1P受體調節劑。Zeposia就是這樣一款第二代S1P受體調節劑。它能夠有選擇性地與S1PR1和S1PR5受體亞型結合，在降低血液和淋巴循環中的淋巴細胞數目，減少中樞神經系統的炎症反應的同時，降低可能出現的副作用。
這款療法的半衰期為19個小時，允許每日服用一片。由於它的半衰期不長，意味著患者停藥之後，血液和淋巴循環中的淋巴細胞數目能夠迅速回升。
Zeposia治療MS患者的療效和安全性在兩項3期臨床試驗中得到了驗證。其中，在名為SUNBEAM的關鍵性3期臨床試驗裡，與活性對照干擾素β-1a療法相比，Zeposia在治療第一年中將患者的年複發率（ARR）降低48%。同時，它將患者的T1-GdE大腦病變數目降低了63%。
目前，已有三款S1P受體調節劑獲得FDA批准，除了芬戈莫德和Zeposia以外，諾華公司開發的S1PR1/S1PR5調節劑西尼莫德（siponimod，英文商品名Mayzent）也已在去年獲得FDA批准。它還去年被中國國家藥監局納入優先審評，有望早日造福中國MS患者。而楊森（Janssen）公司也在日前向FDA遞交了該公司的S1PR1調節劑ponesimod的新藥申請（NDA）。
我們期待這些創新療法能夠為MS患者提供更多的治療選擇，緩解他們的疾病進展。
[1] U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s ZEPOSIA® (ozanimod), a New Oral Treatment for Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. Retrieved March 26, 2020 from https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-bristol-myers-squibbs
[2] Chaudhry et al. (2017). Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators for the Treatment of Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics，doi: 10.1007/s13311-017-0565-4
[3] This physician-scientist develops potent new medicines…fast. Retrieved March 24, 2020, from https://www.scripps.edu/support-us/your-impact/scientist-profile-hugh-rosen/index.html
[4] Multiple Sclerosis Discovery -- Episode 49 with Dr. Hugh Rosen. Retrieved March 24, 2020, from http://msdiscovery.libsyn.com/multiple-sclerosis-discovery-episode-49-with-dr-hugh-rosen
[5] 降血糖、降血脂、抗癌... 盤點今年有望上市的11款潛在重磅藥, Retrieved March 24, 2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649991491&idx=1&sn=8f85ad71894907a2976edbb36aa8e7b7
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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