阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種最常見的神經退行性疾病。
其主要的臨床特徵是記憶和認知障礙，最主要的分子特徵是β澱粉樣肽積累、tau蛋白過度磷酸化和神經炎症活化。
然而這三者究竟如何誘導阿爾茨海默病的發生目前還不清楚，因此，目前還沒有治癒阿爾茨海默病的方法。
NLRP3炎症小體是由NLRP3受體，接頭蛋白ASC和蛋白酶caspase-1組成的多聚蛋白複合物。
當其活化後，會誘導caspase-1活化和炎性細胞因子IL-1β產生。
先前的研究表明，腦部大量積累的β澱粉樣肽能夠活化星形膠質細胞中的NLRP3炎症小體，誘導的神經炎症促進阿爾茨海默病的發生。
但是其中的具體機制還不清楚，並且NLRP3炎症小體活化是否能影響tau病變目前也不清楚。
2019年11月20日，來自德國波恩大學的Michael T. Heneka教授和他的團隊在Nature期刊上發表題為 "NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology" 的研究論文。
研究發現腦部積累的β澱粉樣肽誘導NLRP3炎症小體活化，後者調控tau相關激酶和磷酸酶的表達，從而促進tau病變和阿爾茨海默病發生。
主要內容
為了探究NLRP3炎症小體是否能影響tau病變，作者檢測了患有額顳葉痴呆（最主要的tau蛋白病）的病人和小鼠皮質組織中NLRP3炎症小體活化情況。
結果顯示，與正常皮質組織相比，患額顳葉痴呆的皮質組織中表達更高的caspase-1和IL-1β。
接下來作者探究額顳葉痴呆患者中高表達caspase-1和IL-1β的機制。
先前有研究指出，在阿爾茨海默病（第二大tau蛋白病）患者中，NLRP3炎症小體過度活化。
而caspase-1和IL-1β又是NLRP3炎症小體活化的主要產物。
因此，作者猜想額顳葉痴呆患者中NLRP3炎症小體會發生活化。
為了證實這個猜想，作者分別構建了tau22（tau蛋白突變）過表達和ASC缺陷鼠（Tau22/Asc−/−）以及tau22過表達NLRP3缺陷鼠（Tau22/Nlrp3−/−）。
隨後發現，與對照組相比，Tau22/Asc−/−和Tau22/Nlrp3−/−小鼠的皮質中caspase-1和IL-1β顯著下降，並且tau病變和認知障礙也有所緩解，這表明NLRP3炎症小體活化會促進tau病變。
NLRP3炎症小體如何促進tau病變呢？
先前的研究指出，tau蛋白過度磷酸化是誘導其病變和相關疾病發生的主要原因。
因此，作者猜想NLRP3炎症小體會促進tau磷酸化。
Tau蛋白磷酸化受到多種激酶和磷酸酶調控，通過對這些關鍵蛋白酶進行檢測 ，
作者發現當NLRP3或者ASC缺陷後，tau蛋白磷酸化受到明顯抑制，並且誘導tau蛋白磷酸化的關鍵激酶。
比如CaMKII-α和GSK-3β顯著下調，誘導tau蛋白去磷酸化的磷酸酶PP2A明顯上升。
這說明NLRP3炎症小體通過上調tau磷酸化來促進其病變。
先前有研究指出，在阿爾茨海默病發生過程中，β澱粉樣肽能夠促進tau病變加重病情，也能活化NLRP3炎症小體促進神經炎症發生。
但是這三者之間的具體上下游關係目前還不清楚。
為了探究這個問題，作者向tau22，Tau22/Asc−/−和Tau22/Nlrp3−/−三種小鼠腦部注射β澱粉樣肽，檢測tau病變情況。
結果顯示，當NLRP3或者ASC缺陷後，tau磷酸化顯著下降，這表明β澱粉樣肽通過活化NLRP3炎症小體促進tau病變。
總之，該文發現在tau蛋白病（額顳葉痴呆和阿爾茨海默病）發生過程中，NLRP3炎症小體會發生活化。
後者能夠誘導tau相關激酶表達，抑制磷酸酶表達，從而促進tau磷酸化和疾病發生。
此外，該文還將阿爾茨海默病發生過程中的三個主要分子特徵結合在一起，闡述了早期β澱粉樣肽積累導致NLRP3炎症小體活化，誘導tau病變，加重疾病的發生。
這也從側面反映出靶向β澱粉樣肽治療阿爾茨海默病失敗的原因，為之後研發tau蛋白病靶向藥物提供新的策略。
NLRP3炎症小體和阿爾茨海默病
其實，這並不是Michael T. Heneka 第一次研究NLRP3炎症小體在阿爾茨海默病發生髮展中的作用。
2013年1月31日，Michael T. Heneka 教授和他的團隊在Nature 期刊上發表題為 "LRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice" 的文章。
在該文中，作者發現阿爾茨海默病發展過程中NLRP3炎症小體大量活化，誘發神經炎症後又會進一步加重病情。
2019年9月2日，Michael T. Heneka 教授和他的團隊在The EMBO Journal 期刊上發表題為 "Systemic inflammation impairs microglial Ab clearance through NLRP3 inflammasome" 的文章。
在該論文中，作者發生NLRP3炎症小體活化誘導的神經研究削弱β澱粉樣肽清除。
除此之外，2019年2月5日，Ilse Dewachter教授和他的團隊在Acta Neuropathologica 期刊上發表題為 "Aggregated Tau activates NLRP3–ASC infammasome exacerbating exogenously seeded and non‑exogenously seeded Tau pathology in vivo" 的文章。
該文指出，腦部大量積累的tau蛋白會誘導NLRP3炎症小體活化，後者又會進一步增強tau蛋白病變。
細心的讀者會發現，本文多次提到“先前有研究指出” ，那是因為這次的研究結果很多之前都已有報道。
如此簡簡單單就發了一篇Nature，莫非改版後發 Nature 變容易了。
改天筆者也整一篇文章去 Nature 灌灌水，說不定中了呢？
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