乙型肝炎病毒(hepatitis Bvirus,HBV)自發現至今已超過半個世紀，儘管在HBV感染的預防工作領域已經取得了巨大成功，但慢性HBV感染仍然是一個嚴重的全球公共衛生問題。慢性乙型肝炎(CHB)可進一步發展為肝硬化、肝癌或者肝衰竭，需積極採取措施來降低CHB進展風險。目前，HBV相關疾病的進展可以通過有效的治療來控制，但CHB的治療仍然充滿挑戰。
根據我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》，CHB滿意的治療終點為：HBeAg陽性患者，停藥後獲得持續的病毒學應答，ALT復常，並伴有HBeAg血清學轉換；HBeAg陰性患者停藥後獲得持續的病毒學應答和ALT復常。而理想的治療終點，還要求持續的HBV DNA低於檢測下限，HBsAg消失，伴有或不伴有抗-HBs的陽性轉換。
下面主要從乙肝治癒的相關定義，臨床標誌物以及治療藥物三個方面進行介紹。
“乙肝治癒”的相關定義
1.完全徹底治癒(complete sterilizing cure)，即血清HBsAg檢測不到，HBV DNA被清除，包括肝內共價閉合環狀的DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA。
2.功能性治癒(functional cure)，即在完成有限療程後，血清中檢測不到HBsAg和HBV DNA，有或無抗-HBs血清學轉換，殘留的肝損傷恢復，隨時間延長髮生肝細胞癌(hepatocelhlar carcinoma，HCC)的危險性降低。
3.部分治癒(partial cure)，即在完成有限療程後，血清中仍可檢測到HBsAg，但持續檢測不到HBV DNA。
表1 乙型肝炎治癒的定義
HBV臨床治癒標誌物
（一）傳統的HBV臨床治癒標誌物
1.HBV DNA載量：HBV DNA載量的檢測是過去幾十年來，被最為廣泛接受的監測治療療效的判定指標，其下降的水平及速度，反映了抗病毒治療是否有效，治療結束的病毒學應答定義為HBV DNA低於敏感檢測試劑的下限或檢測不出。
核苷(酸)類似物(NAs)治療過程中，持續的HBV DNA檢測不到，被認為是HBV的複製被完全持續抑制，替諾福韋和恩替卡韋均能達到這一治療指標。同樣在干擾素治療中，HBV DNA的檢測不出也是判斷臨床治癒的指標。
2.HBsAg定量檢測：HBsAg是由cccDNA轉錄翻譯而來，其基因由Pre-S1、Pre-S2及s區組成，進一步合成主蛋白、中蛋白和大蛋白，構成了病毒的包膜。可隨著病毒釋放至血清中，血清HBsAg水平被認為是可反映肝內cccDNA水平的另一指標，也是判定抗HBV治療後病毒學應答的一個重要指標。
3.HBeAg定量檢測：HBeAg是HBV複製過程的產物，是判斷HBV複製和傳染性的又一個指標。血清HBeAg的水平反映了HBV病毒複製的活躍程度，定量檢測HBeAg的水平能夠預測抗病毒治療後HBeAg發生陰轉或者血清學轉換的幾率。
4.其他指標：另一個常用的治療監測指標是是否發生HBeAg的血清學轉換，即血清HBeAg檢測為陰性，抗-HBe為陽性。但此項指標只能用於HBeAg陽性的CHB患者的療效評價，具有一定的侷限性。
cccDNA的清除是慢性乙型肝炎治癒的最可靠指標，但由於其檢測樣品來源於肝組織，肝活組織檢查目前治療乙肝的藥物操作具有創傷性，有一定風險，不能被所有患者接受。
（二）新型標誌物
1.HBV RNA：血清HBV RNA僅來源於cccDNA的直接轉錄，不會從整合到基因組中的HBV DNA轉錄，故比HBV DNA和HBsAg更能反映cccDNA水平或者活性。血清HBV RNA水平有可能成為預測停藥安全性的一個新的指標，但尚需進一步的深入研究證實。
2.核心相關抗原(HBcrAg)：HBcrAg包括HBcAg、HBeAg、p22cr三種蛋白，它們均具有由C基因編碼的149個氨基酸序列。血清的HBcrAg與HBV DNA相比，其水平更準確地反映了肝組織內cccDNA的含量，可作為肝組織內cccDNA滿意的替代物，成為觀察患者體內HBV複製和抗病毒治療過程中病毒監測的有效指標。
3.乙型肝炎核心抗體的定量檢測：乙型肝炎核心抗體(抗-HBc)是HBcAg刺激B淋巴細胞產生的非保護性抗體，是最常用的診斷HBV標誌物之一，其陽性是病毒感染的有力證據，幾乎所有慢性乙型肝炎患者血清抗-HBc均呈陽性。以往臨床上抗-HBc檢測普遍使用定性方法。近年的一些研究報道抗-HBc的定量檢測有可能成為預測抗病毒療效一個新的指標。
現階段臨床針對慢性HBV感染治療的藥物主要有兩大類，即核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素(IFN)，包括恩替卡韋(ETV)、替諾福韋(TDF)和聚乙二醇干擾素α(Peg IFNα)等。
NAs單藥治療能有效降低HBV DNA水平，但是由於其作用靶點為前基因組RNA逆轉錄為DNA的過程，對HBV cccDNA和HBsAg的清除無直接作用。因此NAs單藥治療發生HBsAg血清學轉化的概率極低，患者需長期甚至終身服用藥物。
IFN在治療慢性HBV感染時，除可發揮直接的抗病毒作用外還可發揮免疫調節功能，較NAs有更高的HBsAg和HBeAg血清學轉換率，但治療往往也伴隨著較強的不良反應，包括骨髓抑制、影響甲狀腺功能和抑鬱等。
現行乙肝抗病毒治療的優點為：NAs抑制HBV複製力強，可使肝臟炎症和纖維化逆轉，可防止進展為肝硬化和肝衰竭，降低HCC風險；不足之處有：現行抗病毒治療不能清除cccDNA和整合的HBV DNA，HBsAg消失率低，需要長期治療，但仍有發生HCC的風險。
新一代的抗HBV的藥物主要有直接作用於HBV的藥物（DAA）和作用於宿主的藥物（HTA）。
DAA直接作用於HBV複製過程的各個靶點，抑制病毒複製。DAA主要有6類，分別為HBV進入抑制劑，靶向作用於cccDNA抑制劑，HBV轉錄抑制劑，核衣殼組裝和pgRNA包裝抑制劑，HBsAg釋放抑制劑以及聚合酶抑制劑。目前，這些藥物多數處於臨床前和臨床試驗階段。
HTA的作用機制是提高宿主的抗病毒免疫力，清除HBV。HTA主要分類2大類，即作用於宿主功能的藥物和免疫調節劑（見圖1）。
圖1 作用於宿主的藥物
治癒乙肝不僅要抑制HBV複製，降低HBV DNA和HBV抗原水平，還需要恢復特異性T細胞免疫應答。今後治癒乙肝潛在的策略是聯合治療：首先用DAA減少HBV複製和改善固有免疫功能；其次用第二個DAA減少HBV抗原量，糾正免疫耐受；最後用免疫刺激劑上調T細胞介導的免疫，清除感染的肝細胞，糾正免疫損傷，減少不良反應，維持停藥後持久應答。此外，還需要大力研發針對不同靶點的抗HBV新藥，使CHB的治療具有更多選擇,同時通過將不同機制的治療策略進行聯合，使絕大多數患者在未來才有望實現CHB功能性治癒。
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