神經免疫是近兩年開始火熱的新方向，在這個領域中湧現出很多傑出的科學家，其中筆者最敬佩的還是一位非常年輕的科學家——Francisco J. Quintana博士。
Francisco J. Quintana博士目前是哈佛醫學院布萊根婦女醫院副教授，也是哈佛大學和麻省理工學院Broad研究所的副研究員。
別看他只是一個副教授，但是他高水平科研卻是碩果累累。
自2019年至今，Francisco J. Quintana博士作為通訊作者已經發表了2篇 Cell 和1篇 Nature，今天我們一起來看看。
第一篇文章於2019年1月24日發表在Cell 期刊上，論文的題目是"Environmental Control of Astrocyte Pathogenic Activities in CNS Inflammation"。
在這篇文章中，作者發現在中樞神經系統炎症發生過程中，環境因素通過IRE1a-XBP1信號通路調控星形膠質細胞的病理活性。
第二篇文章於2019年12月12日發表在Cell 期刊上，論文的題目是 "Metabolic Control of Astrocyte Pathogenic Activity via cPLA2-MAVS"。
在這篇文章中，作者發現鞘脂類代謝物通過cPLA2-MAVS-NF-kB信號通路調控星形膠質細胞的病理活性。
第三篇文章於2020年2月12日發表在Nature 期刊上，論文的題目是 "MAFG-driven astrocytes promote CNS inflammation"。
在這篇文章中，作者發現MAFG驅動的星形膠質細胞促進中樞神經系統炎症，為多發性硬化症的治療提供了潛在的新靶點 ，我們今天著重看看這篇論文。
研究背景：
多發性硬化是一種中樞神經系統慢性炎症疾病，目前病因不明。
與遺傳因素，環境因素如病毒感染、地理位置，自身免疫反應等有一定關係。
要了解多發性硬化症的發病機制，需要識別相關的細胞群及其調控機制。
中樞神經系統膠質細胞功能和表型的多樣性提示多發性硬化的發病機制可能與多種星形細胞群有關。
但對星形膠質細胞的異質性及其對多發性硬化症的調控機制仍然知之甚少。
研究結果：
近年來，單細胞RNA測序常被用於研究多發性硬化症中少突膠質細胞、神經元、小膠質細胞等髓樣細胞的異質性。
單細胞RNA測序能夠對複雜組織中的細胞進行無偏倚的研究，以識別發育和疾病中新的群體和調節基因。
因此，作者首先通過在完全弗氏佐劑中加入髓鞘少突膠質細胞糖蛋白及注射百日咳毒素來誘導實驗性變態反應性腦脊髓炎動物模型 （EAE），並使用單細胞RNA測序分析中樞神經細胞的基因表達。
結果發現了在EAE過程中星形膠質細胞採用了多種轉錄狀態，出現了幾個亞群。
並且計算分析出四個亞群的候選轉錄調節因子分別是Nfe2l2、Kdm5a、Hif1a、Fos和Jun，其中NRF2(Nfe2l2)在這個過程中屬於負調控因子。
隨後作者進一步scRNA-seq分析發現NRF2信號通路的減少驅動了星形細胞促進中樞神經系統炎症的功能。
為了評估NRF2在星形膠質細胞的作用作者使用IL-1β 和TNF體外誘導星形膠質細胞結果發現由NRF2驅動的Gstm1基因表達減少。
並且當細胞中敲低Nfe2l2時促炎基因的表達明顯增加，因此在星形膠質細胞中NRF2限制了EAE的發展。
接下來作者繼續尋找更多EAE期間星形膠質細胞的調控因子。
轉錄分析發現在星形膠質細胞EAE高峰而NRF2表達降低期間小MAF蛋白MAFG的水平出現升高。
當星形膠質細胞敲除MAFG後NRF2的靶基因Gstm1、Gstp1、Gstp2、Prdx6表達增加。
這表明星形膠質細胞NRF2信號通路的降低與MAFG表達的增加同時促進了EAE期中樞神經系統的炎症反應。
MAFG可以與DNA甲基轉移酶相互作用抑制基因的表達。
為了進一步評估MAFG對星形膠質細胞DNA甲基化的控制，作者進行了全基因組測序(WGBS)。
結果顯示EAE期間NRF2靶基因的啟動子和外顯子DNA甲基化增加，而Mafg基因失活後NRF2相關靶基因的甲基化降低。
因此在NRF2表達降低的情況下，MAFG驅動的DNA甲基化控制了星形膠質細胞的抗氧化和促炎轉錄功能。
那麼MAFG是與哪些因子結合調控DNA甲基化的？
作者通過CRISPR敲除系統找到了在EAE期間其主要作用的輔因子MAT2α，依賴MAT2α的DNA甲基化在星形膠質細胞的控制中起到了主導作用。
以往的研究認為T細胞分泌的GM-CSF對小膠質細胞募集單核細胞促進中樞神經系統發病具有重要作用，但其對星形膠質細胞的影響尚不清楚。
作者敲除小鼠星形膠質細胞上GM-CSF的受體，結果可以改善小鼠EAE，降低星形膠質細胞中Mafg、Mat2a和促炎通路的表達。
這說明GM-CSF信號通路促進了EAE中星形膠質細胞的致病性。
最後作者利用這些數據共同鑑定了一種疾病相關的星形細胞群。
這種細胞群的特徵是nrf2驅動的基因表達減少，與MAFG和GM-CSF信號、DNA甲基化和促進中樞神經系統病理相關的轉錄活性增加。
研究小結：
- 作者確定了星形膠質細胞的特點是減少NRF2驅動基因表達和增加MAFG 、MAT2α信號。
- 在EAE期間NRF2表達降低的情況下MAFG與MAT2α合作建立DNA甲基化標誌，進一步促進星形膠質細胞的致病性。
- 並且作者發現被招募到中樞神經系統的T細胞產生GM-CSF擴大了MAFG / MAT2α驅動的促炎反應。
- 這些發現定義了以前未描述的疾病發病機制，並確定了表觀遺傳修飾是治療多發性硬化症的候選靶點。
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