如何提出一個好的臨床研究問題？

開展一項有影響力的臨床研究，最基本的一個要求是提出一個合理的、有臨床意義的研究問題

如今，大型數據庫的激增，加上統計軟件的便捷使用，使得任何人都可以“四處查看”數據。如果沒有一個明確的研究問題，研究往往是毫無意義的，還有可能會導致不明確或誤導性的結果。

《Neurosurgery》上發佈了一篇針對“Writing a Clinical Research Question”的綜述，強調精心設計一個研究問題的重要性，併為撰寫研究問題提供了建議。

基本概念

撰寫一個清晰的主要研究問題，需要一系列步驟來定義所有必要的細節（圖）。第一步是明確該領域的知識空白區。這需要對該主題和相關文獻有深入的瞭解。一個好的研究問題應該解決當前領域一個重要的空白，如果這個空白被填補了，患者的病情可以得到改善。麥克馬斯特大學的Haynes博士認為，在提出一個合理的研究問題時，明確已知和未知知識至關重要。

通過對文獻的系統回顧、對重點人群和患者的訪談、以及對同領域專家的諮詢，可以更徹底地評估該領域的研究現狀。一些資助機構鼓勵申請人在申請臨床研究資助前，進行系統的文獻回顧和小規模的試驗性研究，以確保研究問題的準確性。

理想情況下，一個研究計劃應該提出一個主要研究問題，這個問題應該包括研究對象、干預措施、研究結局以及統計分析計劃，並且將其記錄下來。這樣在研究結束時，就可以通過“是或否”這種簡單地陳述來作結論。

這個主要研究問題為研究者設定了正確的研究方向，通常決定了研究的樣本量、可行性和預算。此外，這個主要研究問題通常在科研經費審批和發表過程中會受到審查。

還可以設計一些“次要”研究問題，但絕不應對主要問題產生影響。次要問題可以做亞組分析，或者評估不太重要的結局。次要研究問題的目的是確定對主要研究結果的潛在解釋，併產生新的研究問題，但通常在這個研究中不會給出明確的答案。

提出明確的、可回答的研究問題是臨床研究的早期關鍵步驟。使用統計軟件在大型數據庫中進行挖掘，如果沒有預先確定的問題或假設，期望找到某些“重要的”東西，只會讓事情變得“模糊不清”，不會為現有文獻提供有意義的內容。一個單純、簡單的主要研究問題，結合大量可用的數據，是非常重要的。

研究問題一旦起草後，應與合作者、同事討論，如果可能的話，還可以包括患者代表，以評估研究問題的清晰性、可理解度、重要性和可回答性。確定一個問題的可回答性，對臨床醫生來說可能是困難的。因為醫生往往一次想回答的問題太多，這個時候能夠把話題縮小到足以回答一個清晰的問題就很重要。

當然，臨床上有很多有臨床意義的問題需要解決。如果可能的話，應該選擇影響最大且最重要的問題，不過也有可能需要一些初步的研究問題來證明或幫助提煉主要問題。

做臨床研究，研究問題往往來源於臨床實踐中存在欠缺的地方。最重要的是，問出一個有意義的研究問題，制定和執行這個研究，然後將研究結果回到臨床實踐中驗證，這是要提出研究問題的首要原因。

一個精心設計的研究問題可以提供顯著的價值，但是一個計劃不周的研究問題可能會嚴重影響研究設計，並在分析數據時造成顯著的侷限性，削弱了該研究解釋問題清晰性的能力，所以應花充分的時間來擬訂研究問題。這個經常被大家忽視，但在這個階段進行合適的思考、資源和調查是至關重要的，花一個小時和統計學家或臨床流行病學家討論一個有重要意義的研究問題，是非常值得的。

制定研究問題的標準

Hulley及同事們制定了FINER標準，這個標準為提出好的研究問題提供了參考標準（表1）。包括研究可行性（feasible），激起研究者興趣的話題（interesting），創新性（novel），符合倫理標準（ethically），與科研領域、臨床策略的相關性（relevant）。

FINER標準是幫助研究人員選題的一個起點，創新性至關重要。當然，對於不是那麼創新、旨在重現其他研究結果的研究，也是有一定作用的。

另一種是PICOT方法，它可能更有助於定義研究問題的具體組成部分。PICOT：研究對象（population）、治療干預方式（intervention）、對照組（comparison group）、結局（outcome）、研究或者調查的時間安排（timing）。

使用PICOT方法可以使得研究圍繞提出的問題進行，問題可以通過明確臨床人群的納排標準來提出。一旦確定了研究人群、干預措施和結局，研究者或許就可以確定最合適的研究方法。

評估某種干預措施提出的研究問題

針對治療措施的研究應該為治療方案推薦提供高質量的數據。在這種情況下，通常要面臨做出臨床決策，即在2種或2種以上治療方案中選出最佳方案。這種研究可能會基於一個簡單想法，例如，“對於腦積水患者，可調壓分流管是否優於固定壓力分流管?”，基於這個想法，這種簡單的研究問題應該被寫下來，答案為是或否。

如上所述，研究問題的組成部分應包括：研究對象是誰、干預措施是什麼、研究結局是什麼，以及將如何來做統計分析。

因此，

研究問題的要點（或摘要）中，應該突出研究的關鍵內容，這些內容會在詳細的研究方案中進行闡述。閱讀問題要點（或摘要）後，審稿人會立即理解基本的入組標準、干預方式、結局和統計分析計劃。根據研究問題中的事件發生率，可以對樣本量大小進行估算，從而決定研究預算和可行性。

研究樣本的選擇對研究的內部真實性和外部真實性都有影響。上述例子中（對於新診斷為腦積水的18歲以下兒童，可調壓分流管能否將分流術後1年存活率從60%提高到70%？）的外部真實性僅限於兒童，該研究問題的結論可能不適用於正常壓力腦積水的老年患者。樣本選擇對內部真實性的影響可能不太明顯，但涉及到研究人群內部的差異對結果的影響。

例如，上述例子中的研究問題可能太過寬泛，因為覆蓋了腦積水的所有形式。也許可調壓分流管對腦室大的年齡較大兒童有益，但在患有腦積水的嬰兒中卻表現不佳。因此，將所有年齡的患者納入研究，可能會出現陰性結果，而錯過了某個亞組人群的陽性結局。

可以檢索現有文獻來評估這些問題，並在必要時進一步細化研究問題。可以適當地提出一個次要問題，例如在腦室大的年齡較大兒童亞組中，可調壓管能否提高分流術後生存率。

研究中干預措施的選擇很重要。為了研究結果能發揮作用，理想中的干預措施應該是臨床實踐中可實施。即便是該干預措施還沒有廣泛應用，但也可以通過改變政策和進行培訓，擴大該干預措施的實施範圍。此外，干預措施應該是大多數醫生都能做到的。例如，如果一項關於腫瘤切除的研究結果發現全切除術很重要，那麼研究結果只適用於能夠做全切除術的醫生。

選擇結局指標也至關重要。理想情況下，應該只選擇一種結局指標，並且用來做主要分析。主要結局應該是可靠和有效的，可靠的結局指標在檢測多次情況下具有可重複性。如果一個結局不可靠，它就不可能有效。證明信度和效度需要大量的工作，因此研究者應該在現有的文獻中尋找已經證明信度和效度的結局指標。

這個結局指標應該對患者很重要。當需要極長的時間才能獲得這個指標時，可以考慮替代結局指標，但結局指標還是要儘可能選擇患者關注的指標。在上面的例子中，分流術後存活率對患者來說可能很重要，因為這與住院和再手術有關。另外，為了獲得更好的認知功能，患者會接受重複的腦積水手術。在這種情況下，最佳的結局指標可能是特定年齡患者的認知功能。

結局指標的選擇除了對患者要重要之外，應該也是可測量的。例如分流失敗的時間是可以測量的，兒童的認知功能可以使用量表進行評估。使用可測量的結局將可提高研究結果的重現性。

最後，在主要結局的選擇上應考慮到觀察者偏倚。因為評估者對干預措施的意識不同，因此結果評估會受到評估者的既往知識或評估者偏倚的影響。乍一看，分流術失敗似乎是客觀存在的事情。事實上，兒童可能會出現輕微的症狀和模糊的影像學表現，因此很難決定是否要更換分流管。在這種情況下，醫生可能會根據自己對分流管的認知，選擇是否再次手術，這就是觀察者偏倚。

為了儘量減少觀察者偏倚，臨床試驗中經常運用盲法來避免這種現象，但在外科干預措施中盲法很難實現。在腦積水的臨床研究中，採用了一種裁決方法，將干預措施的信息刪除後，將臨床記錄和影像提交給裁決委員會，由委員會盲態審核數據，並判斷每個患者是否達到了主要結局。

研究問題應該明確想要測量到的結局差異。差異越小，研究所需的樣本量就越大。理想情況下，研究人員應該選擇具有臨床意義的最小差異，即最小臨床意義差值（MCID）。要確定MCID，需要患者和醫生的共同加入。從醫生的角度來看，MCID將使醫生改變自己的臨床實踐，這種改變包含了操作的複雜性和成本問題。

理想情況下，MCID還應該評估患者接受干預措施所帶來的風險、成本、痛苦和不便後，潛在益處還有多大。對於大多數研究結局，MCID都未正式確定。但研究能夠檢測到的差異大小非常重要，應該從一開始就進行討論和計劃。

評估相關性提出的研究問題

雖然關於治療干預措施的研究問題，對研究人員幫助很大，但並不總是可行的，瞭解其他研究設計也很有必要。文獻中最常見的一種設計方法是相關性研究。例如，研究者可能會提出 “腫瘤切除術後復發的危險因素是什麼?”，研究問題設計的基本原則應該是相同的，但有細微的差別。

這類問題中，研究問題應該包括感興趣的暴露因素、主要結局以及可能影響主要結局的協變量。“在調整手術切除範圍、組織學解剖和年齡後，BRAF基因狀態是否與腫瘤復發有關？”，用這樣的方式寫下這個研究問題，研究者會列出已知的復發風險因素，並在BRAF基因狀態評估中考慮到這些因素。通過增加腫瘤復發的定義，制定時間依賴性統計分析計劃，這個問題還可以進一步改善。

結論

在所有的臨床研究項目中，明確研究問題，說明研究計劃的關鍵內容是基本的開始步驟。這樣做的主要優勢是可以讓研究者思考並明確研究的關鍵因素：研究對象、暴露因素（治療或風險因素），以及如何測量結局？

要從研究開始明確這些問題，就需要與同事討論和合作，向有經驗的臨床研究者和統計學家諮詢，以找出該領域的一個研究空白。提出一個好的研究問題是研究成功的基礎，，也為細化研究方案提供參考。

參考文獻：Neurosurgery. 2019 Jan 1;84(1):12-16.

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