1851年，斯陀夫人在丈夫體弱多病、家境極其貧寒的情況下寫成其生平最有影響的作品—《湯姆叔叔的小屋》。小說首先以連載的形式在《民族時代》報紙上發表，立即引起了強烈的反響，受到了人們無與倫比的歡迎，僅第一年就在國內印了100多版，銷了30多萬冊，後來被譯為20多種文字在世界各地出版。《湯姆叔叔的小屋》對社會發展起到了積極作用，特別是對美國廢奴運動和美國內戰中以林肯為代表的正義一方獲得勝利，產生了巨大的作用。林肯總統後來接見斯陀夫人時戲謔地稱她是“
寫了一本書，釀成了一場大戰的小婦人”，這一句玩笑話充分反映了《湯姆叔叔的小屋》這部長篇小說的巨大影響。作為一本文學作品，美國著名詩人亨利·朗費羅說它是“文學史上最偉大的勝利”。
《湯姆叔叔的小屋》，又譯作《黑奴籲天錄》或《湯姆大伯的小屋》，故事從一個奴隸主與一個奴隸販子的討價還價中開始。美國肯塔基州的奴隸主謝爾比在股票市場上投機失敗，為了還債，決定把兩個奴隸賣掉。一個是湯姆，他是在謝爾比的種植場出生的，童年時就當伺候主人的小家奴，頗得主人歡心，成年後當上了家奴總管，忠心耿耿，全身心維護主人利益。另一個要賣掉的奴隸是黑白混血種女奴伊麗莎的兒子哈利。伊麗莎不是一個俯首帖耳死心塌地聽主人擺佈的奴隸，當她偶然聽到主人要賣掉湯姆和自己的兒子哈利後，就連夜帶著兒子在奴隸販子的追捕下跳下浮冰密佈的俄亥俄河，逃到自由州，再往加拿大逃奔。她丈夫喬治·哈里斯是附近種植場的奴隸，也伺機逃跑，與妻子匯合，帶著孩子，歷經艱險，終於在廢奴派組織的幫助下，成功地抵達加拿大。
湯姆卻是另一種遭遇。他知道並支持伊麗莎逃走，但是他自己沒有逃跑。由於他從小就被奴隸主灌輸敬畏上帝、逆來順受、忠順於主人這類的基督教說教，對主人要賣他抵債也沒有怨言，甘願聽從主人擺佈。他被轉賣到新奧爾良，成了奴隸販子海利的奴隸。在一次溺水事故中，湯姆救了一個奴隸主的小女兒伊娃的命，孩子的父親聖·克萊從海利手中將湯姆買過來，當了家僕，為主人家趕馬車。湯姆和小女孩建立了感情。不久小女孩突然病死，聖·克萊根據小女兒生前願望，決定將湯姆和其他黑奴解放。可是當還沒有來得及辦妥解放的法律手續時，聖·克萊在一次意外事故中被人殺死。聖·克萊的妻子沒有解放湯姆和其他黑奴，而是將他們送到黑奴拍賣市場。從此，湯姆落到了一個極端兇殘的“紅河”種植場的奴隸主萊格利手中。萊格利把黑奴當做“會說話的牲口”，任意鞭打，橫加私刑。湯姆忍受著這非人的折磨，仍然沒有想到要為自己找一條生路，而是默默地奉行著做一個正直人的原則。這個種植場的兩個女奴為了求生，決定逃跑，她們躲藏起來。萊格利懷疑湯姆幫助她們逃走，把湯姆捆綁起來，鞭打得皮開肉綻，死去活來。但是湯姆最後表現出了他對奴隸主的反抗，什麼都沒有說。在湯姆奄奄一息的時候，他過去的主人、第一次賣掉他的奴隸主謝爾比的兒子喬治·謝爾比趕來贖買湯姆，因為湯姆是小謝爾比兒時的僕人和玩伴，但是湯姆已經無法接受他過去的小主人的遲來的援手，他遍體鱗傷地離開了人世。喬治·謝爾比狠狠地一拳把萊格利打翻在地，就地埋葬了湯姆。回到家鄉肯塔基後，小謝爾比以湯姆大叔的名義解放了他名下的所有黑奴，並對他們說：“你們每次看見湯姆大叔的小屋，就應該聯想起你們的自由。”
《湯姆叔叔的小屋》既描寫了不同表現和性格的黑奴，也描寫了不同類型的奴隸主嘴臉。它著力刻畫了接受奴隸主灌輸的基督教精神、逆來順受型的黑奴湯姆；也塑造了不甘心讓奴隸主決定自己生死的具有反抗精神的黑奴，如伊麗莎和她的丈夫喬治·哈里斯。 同時，也揭示了各種類型的奴隸主的內心世界和奴隸主不完全相同的表現。其通過湯姆叔叔、喬治夫婦等黑奴們曲折經歷的描述，揭發和控訴了黑暗的奴隸制度，在當時的美國社會背景下，不失為引發、推動廢奴運動的驚世之作。這部享有盛譽的世界文學名著，自問世至今一個半世紀，但今天讀來依然那麼促人深思、催人淚下，足見作品的深刻內涵和藝術的魅力。作為一部作品，它早已列入世界名著之林，其巨大的成就和影響越來越受到文學界的重視和承認。
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