【問】為何新近國際上COVID-19的病死率統計差異巨大，如何看待《柳葉刀》雜誌發佈的0.66%？今後的統計確診病例是否應該納入無症狀感染者？
【答】問得好！我們先看看國際官方的統計報告。據國際最高官方機構WHO的每日疫情報告，截至北京時間4月5日14時35分，全球確診COVID-19病例達到1 203 485例，累計死亡64 784例，病死率達5. 38%（呈現逐漸增高到趨勢）。而我國現存確診為3376例，包括境外輸入為913例；累積確診83938例，累積死亡3338例，病死率為3.98%。在疫情較為嚴重的國家中，病死率已經發生較大變化，意大利的病死率最高，達到驚人的12.33%；其次是我一直擔心的西班牙，達到了9.47%。我預料，歐洲病死率最低的德國也會迅速上升。
西方世界從意大利的飛速擴張，到英國的"群體免疫"，再到美國的大火瀰漫，加上西班牙全線崩潰……，反映了從"滿不在乎"，到"猝不及防"，再到"黔驢技窮"的過程。不過，雖然這一困境還沒有馬上遏制的跡象，但這些國家的防控能力不容小覷，遺憾的只是代價太大了。
非常令人驚訝的是，在國際呈現一片哀歌的形勢下，權威醫學雜誌《柳葉刀》3月30日發佈英國學者Verity R的研究顯示，全球COVID-19病人的死亡率（注：應該稱為病死率）遠遠低於WHO的數據，約為0.66%。最初我看到這個數字的時候，不敢相信自己的眼睛，擔心中文翻譯時小數點錯了一位，相差了十倍。多家國內媒體介紹說，其最大不同是將輕症及無症狀感染者也列入確診病例。然而，經過我們仔細閱讀，發現該文還存在以下問題（圖1）：①僅收集了湖北及中國大陸以外數據；②病例數很少（3665例+1334例），代表性不足；③時間侷限於極早期（分別至2月8日及2月25日），須知後期存量病人中危重病例越來越高，預後越來越差；④自稱其病死率是"最佳估計值"（注意英國支持"群體免疫"策略的專家容易帶有"報喜不報憂"的主觀傾向），而非實測值。很明顯，該文存在重要缺陷和侷限性，我可以肯定今後不可能有人會用其來代替我國或者WHO的官方統計數據。
圖1 Verity R論文的COVID-19病例譜（注意最下面是輕症及無症狀感染者）
最近發現，部分國家當局存在一種傾向，即在COVID-19流行剛剛發生的時候，都希望儘量縮小病例數，以免引起民眾的恐慌。而當疫情擴大到相當程度時，特別是病死率節節攀升時，又擔心病死率太高，造成民眾更大的恐慌（意大利人的統計數據算是比較實在的），包括質疑政府的組織能力和醫療系統的救治能力。統計上有兩個辦法，一是將"死於基礎疾病的人"剔除，從而可以減少分子，但是這種辦法仍然容易引起質疑；另外一個辦法就是把分母變大，將輕症或無症狀感染者也列入確診病例，Verity R的文章就是這樣。當然，也有一些發展中國家是由於缺乏檢測手段，縮小了確診病例數。
Verity R的分析實際上改變了傳統的直接統計方法，將其變成演繹和估算。這種方法的好處，是把感染者作為一個整體來對待，這樣就可以從流行病學角度，比較全面地分析不同年齡人群中發生的感染比例，將其演繹到全人口，最後可以測算是否達到了"群體免疫"的程度，以及該病對人類的危害程度。然而，這種演繹和估算顯然是不精確的，沒有考慮國民老齡化的影響，以及本國還有其他貧窮國家醫療系統的承受能力，這些因素無疑將大大提高病死率。
WHO認為:"基於現有的數據，COVID-19主要是由顯性感染者傳播的"，據此認為無症狀感染者可能不是主要的傳播來源。因此，國內外一直沒有將其列入確診病例。我認為，中國針對COVID-19顯性感染者的成功防控，也證明了這一點。
圖2 感染過程的表現形式及其比例，但各種疾病的顯性感染與隱性感染者所佔比例多寡不一
最近，也有一些人提出將無症狀感染者全部納入確診病例。然而，從臨床的角度來說，通常只統計那些已經發病的顯性感染者，而沒有統計隱性感染、一過性感染、慢性攜帶或處於潛伏期的無症狀感染者。主要原因是，臨床上不同傳染病的顯性感染與隱性感染者所佔比例多寡不一，我們經常用海平面上下的冰山來形容二者的關係（圖2）：絕大部分的傳染病的隱性感染者人群處於海平面以下，是看不見的；而顯性感染者則是海面上的小小的冰山一角而已。比方說，流行性乙型腦炎在一個病人發病時，周圍可能有99個人呈現隱性感染，相當於1%的病人屬於顯性感染。當前的關鍵問題是，COVID-19的顯性感染與隱性感染者各佔多大比例？很難說，迄今為止還沒有確切的數據。有人估計佔1/3，但國內報告一共只有1024例，而一旦發病就會將其剔除。加之，公認感染過程的表現形式有六種（圖3），其中在無症狀感染者中，有處於潛伏期的，有一過性的，有慢性攜帶的，有再燃的，有復發的……，不一而足。不過，我一直認為，"萬變不離其宗"，個人不相信有後三種情況，這是此類病毒的特性所決定的。
圖3 感染過程的表現形式有六種，其間相互作用和轉化
還有一個重要問題：目前各國採用了聚合酶鏈反應（PCR）進行SARS-CoV-2核酸檢測，這個方法測的是病毒核酸片段，也無法明確其是否完整的病毒或者活的病毒。在COVID-19流行率特別高的情況下，周圍環境中的病毒及PCR產生的核酸片段日益增多，可能導致假陽性的發生。例如，多年來臨床上一般不用PCR作為結核分支桿菌的病原學的確診方法，主要原因就是結核分支桿菌到處都有，無處不在，非常容易汙染，導致假陽性結果。既然PCR有其侷限性，就應該考慮同時採用抗體檢測結果，最好還要查IgM 和IgG抗體，當然這也取決於方法學的敏感性和特異性。
大約半月餘前，有關英國民眾的SARS-CoV-2感染率，據其專家統計高達36%~68%（意味著該國2400萬~4500萬人感染）。然而，至今英國的確診病例仍然不足4.2萬人。我不知道這個數據是怎麼計算出來的，既然差異很大，只能是估算值。否則，如果群體中有70%~80%的人有抵抗力，就已經達到了群體免疫的目的。這個感染率顯然是高估了，與實際情況不符。因此，這篇文章從群體免疫的角度提出的病死率估算值，雖然符合小於1%病死率的"群體免疫"策略，同樣非常不靠譜。
總之，雖然Verity R的研究提出，全球COVID-19病人病死率的估算值只有0.66%，但並非代表該雜誌的官方立場，也完全不是全球病死率的實時播報，僅僅是流行早期階段的一個極其初步的不完全的小樣本估算而已，其間問題很多，有待探討。因此，大家不必過於看中這個百分比，更不能掉以輕心，失去警惕性。
最後，我們現在有個流行語叫"甩鍋"，我的理解就是"踢皮球"，"此一時，彼一時"。當前國內的形勢很好，疾病完全控制住了，對此國人充滿了自豪感。然而，"革命尚未成功，同志仍須努力"。我想給國人講一句話，這個時候一定要記住"滿招損，謙受益"，現在只是一個階段性勝利。我們應該發揚成績，態度上謙虛謹慎，信息上高度透明，行動上常備不懈，必須全力投入和支持全球的抗疫鬥爭。"唇亡齒寒"，只有同舟共濟，團結協作，這樣才能取得全人類的最後勝利。
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