突觸是神經元之間在功能上發生聯繫，進行信息傳遞的關鍵部位，而突觸功能障礙是阿爾茨海默病（AD）的重要神經病理學特徵。近日，華中科技大學魯友明教授團隊在Aging Cell上發表了一篇講述突觸功能障礙導致早期AD記憶精準性下降的文章，該研究顯示在小鼠模型中，通過沉默miR-128或破壞miR-128與STIM2的結合會導致STIM2表達升高，進而恢復突觸功能，挽救AD小鼠的記憶障礙。該研究揭示了突觸相關的分子機制在維持記憶精準性中扮演的角色，為AD早期的記憶衰退提供新的思路。
(一) AD模型小鼠早期存在MC細胞的突觸功能障礙
早期有報道顯示，齒狀回的MC細胞 (mossy cells，一種興奮性神經元) 可直接支配SST細胞(表達生長抑素的細胞)，進而控制記憶的精準性。本研究數據表明，在AD 早期確實存在MC細胞突觸末端釋放的神經遞質減少，提示從MC到SST細胞的突觸傳遞功能障礙可能是AD早期記憶不精確的原因。
圖1. MC細胞的突觸功能障礙
(二) 在AD模型小鼠早期，MC的激活可以挽救小鼠記憶的不精確
該團隊發現激活MC細胞，可以恢復記憶的精確性，進一步從反面驗證AD早期突觸變性和記憶不精確之間的因果關聯。
(三) 在AD模型小鼠早期，MC的激活可以挽救LTP
LTP指突觸傳遞的長期增強，是學習和記憶的細胞基礎。該研究進一步表明AD早期MC和SST細胞之間突觸傳遞的LTP受損，且這種損傷可被逆轉。
(四) 在AD模型小鼠早期抑制miR-128可恢復STIM2翻譯
為了進一步探討其內在分子機制，該團隊著重關注了突觸基因表達的變化。STIM2涉及突觸釋放神經遞質相關Ca2+調節過程，STIM2可檢測內質網中Ca2+穩態並參與Ca2+的細胞事件。由此該團隊在干預STIM2的表達後，觀察到了miR-128表達的改變。並在沉默miR-128後，發現可促進STIM2蛋白的表達，從而完全恢復AD小鼠中從MC到SST細胞的突觸傳遞作用。且破壞miR-128與STIM2結合的LNA-STIM2具有相同的作用。
圖2. STIM2工作機制圖
目前認為AD的特徵性改變是：進行性記憶減退，隨後喪失廣泛的認知功能。長期以來一直認為Aβ的沉積和tau蛋白異常聚集是神經元變性的原因。然而本研究表明記憶喪失最初是由突觸功能障礙引起，而非神經元死亡。本研究通過大量行為測試表明：記憶不精確是AD最早的神經系統症狀，且此種症狀與突觸傳遞功能障礙有關 ，並進一步確定突觸變性的分子機制，為之後AD的干預型治療提供新的思路。
參考文獻：
Deng M, Zhang Q, Wu Z, et al. Mossy cell synaptic dysfunction causes memory imprecision via miR-128 inhibition of STIM2 in Alzheimer's disease mouse model [published online ahead of print, 2020 Mar 28]. Aging Cell. 2020;e13144. doi:10.1111/acel.13144
編譯作者：小飛俠 (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)
閱讀更多 brainnews 的文章
