突触是神经元之间在功能上发生联系，进行信息传递的关键部位，而突触功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的重要神经病理学特征。近日，华中科技大学鲁友明教授团队在Aging Cell上发表了一篇讲述突触功能障碍导致早期AD记忆精准性下降的文章，该研究显示在小鼠模型中，通过沉默miR-128或破坏miR-128与STIM2的结合会导致STIM2表达升高，进而恢复突触功能，挽救AD小鼠的记忆障碍。该研究揭示了突触相关的分子机制在维持记忆精准性中扮演的角色，为AD早期的记忆衰退提供新的思路。
(一) AD模型小鼠早期存在MC细胞的突触功能障碍
早期有报道显示，齿状回的MC细胞 (mossy cells，一种兴奋性神经元) 可直接支配SST细胞(表达生长抑素的细胞)，进而控制记忆的精准性。本研究数据表明，在AD 早期确实存在MC细胞突触末端释放的神经递质减少，提示从MC到SST细胞的突触传递功能障碍可能是AD早期记忆不精确的原因。
图1. MC细胞的突触功能障碍
(二) 在AD模型小鼠早期，MC的激活可以挽救小鼠记忆的不精确
该团队发现激活MC细胞，可以恢复记忆的精确性，进一步从反面验证AD早期突触变性和记忆不精确之间的因果关联。
(三) 在AD模型小鼠早期，MC的激活可以挽救LTP
LTP指突触传递的长期增强，是学习和记忆的细胞基础。该研究进一步表明AD早期MC和SST细胞之间突触传递的LTP受损，且这种损伤可被逆转。
(四) 在AD模型小鼠早期抑制miR-128可恢复STIM2翻译
为了进一步探讨其内在分子机制，该团队着重关注了突触基因表达的变化。STIM2涉及突触释放神经递质相关Ca2+调节过程，STIM2可检测内质网中Ca2+稳态并参与Ca2+的细胞事件。由此该团队在干预STIM2的表达后，观察到了miR-128表达的改变。并在沉默miR-128后，发现可促进STIM2蛋白的表达，从而完全恢复AD小鼠中从MC到SST细胞的突触传递作用。且破坏miR-128与STIM2结合的LNA-STIM2具有相同的作用。
图2. STIM2工作机制图
目前认为AD的特征性改变是：进行性记忆减退，随后丧失广泛的认知功能。长期以来一直认为Aβ的沉积和tau蛋白异常聚集是神经元变性的原因。然而本研究表明记忆丧失最初是由突触功能障碍引起，而非神经元死亡。本研究通过大量行为测试表明：记忆不精确是AD最早的神经系统症状，且此种症状与突触传递功能障碍有关 ，并进一步确定突触变性的分子机制，为之后AD的干预型治疗提供新的思路。
参考文献：
Deng M, Zhang Q, Wu Z, et al. Mossy cell synaptic dysfunction causes memory imprecision via miR-128 inhibition of STIM2 in Alzheimer's disease mouse model [published online ahead of print, 2020 Mar 28]. Aging Cell. 2020;e13144. doi:10.1111/acel.13144
编译作者：小飞侠 (Brainnews创作团队)
校审：Victoria, Simon (Brainnews编辑部)
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