2020年4月14日/醫麥客新聞 eMedClub News/-- 美國東部時間4月13日，來自美國商業資訊報道，黑石生命科學（NYSE:BX）和領先的RNAi療法公司Alnylam Pharmaceuticals（Nasdaq: ALNY）今天宣佈，兩家公司已達成廣泛的戰略合作關係，根據該戰略， 黑石生命科學將提供高達20億美元的資金，以支持Alnylam推動創新技術的發展。
本輪融資由黑石生命科學和信用平臺GSO Capital Partners（“ GSO”）領投，以幫助Alnylam無需再次融資即能實現財務可持續，從而加快商業化進程，同時也創造了生物技術公司私募最高記錄。
今天黑石投資的幸運兒Alnylam其實一直堅持在RNAi治療領域深耕，相繼開發了兩種siRNA遞送技術—脂質納米粒子遞送平臺和N-乙酰半乳糖胺-siRNA遞送平臺。
2018年8月10日，FDA批准ONPATTRO® (patisiran)脂質納米粒子複合物用於治療一種罕見疾病—成人遺傳性轉甲狀腺素 (Transthyretin，TTR)介導澱粉樣變性引起的多發性神經病變。
2020年4月，Alnylam宣佈已經完成向FDA滾動提交其研究性RNAi治療藥物Lumasiran的新藥上市申請(NDA)，用於治療原發性高草酸尿症I型(PH1)。同時，Alnylam還向歐洲藥品管理局(EMA)提交了Lumasiran治療PH1的營銷授權申請(MAA)。
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RNAi的歷史時刻：曾經與今日
而對藥物領域的早期投資而言，RNA藥物或許值得關注。2018年，先後兩款RNA藥物獲批為這個領域帶來突破，隨後，這一領域的融資也開始走熱。RNA療法的升溫得益於2018年，這一年被成為RNA療法元年一點也不為過。8月，Alnylam的產品Onpattro獲得美國FDA批准，成為RNAi現象被發現整整20年以來獲准上市的首款RNAi藥物，具有里程碑式的意義。12月，RNA療法公司Moderna Therapeutics公司IPO募集6.043億美元，創造了有史以來最大規模的生物技術IPO。
RNAi，一種潛在的新型藥物
最近RNAi療法似乎變得越加受關注。RNAi其實是一種基因沉默現象，由小干擾RNA (Small interfering RNA，siRNA)通過RNA誘導沉默複合物 (RNA-induced silencing complex，RISC)而介導靶mRNA的降解。利用這一機制，RNAi可用來沉默與疾病相關的特定基因。
1998年，Andrew Fire和Craig Mello發表了一篇開創性的論文，確定雙鏈RNA (dsRNA)是秀麗隱杆線蟲(Caenorhabditis elegans)轉錄後基因沉默(PTGS)的病原體，他們將這種現象稱為RNA干擾(RNA interference, RNAi)。
2006年，兩位RNAi的先驅—斯坦福大學醫學院的Andrew Fire和馬薩諸塞大學醫學院的Craig Mello因在真核生物中發現RNA干擾現象而獲得了Nobel生理學或醫學獎。
RNAi的發現解釋了植物和真菌中令人困惑的基因沉默現象，並引發了一場生物學革命，最終證明非編碼RNA是多細胞生物中基因表達的中心調控因子。三年後，Elbashir及Caplen等人報告說，21和22個核苷酸(nt)dsRNAs可以在哺乳動物細胞中誘導RNAi沉默，而不會引起非特異性干擾素反應。這些小干擾RNAs(siRNAs)很快就成為生物研究中無處不在的工具，因為它們可以通過一個鹼基序列輕易地抑制任何基因。
對藥物開發人員來說，siRNAs的效力和多功能性、抑制編碼蛋白質的基因的前景以及在不改變體內藥物協同動力學的情況下重新靶向的“可編程”藥物的潛力，被證明是非常誘人的。
RNAi早期發展時間軸（圖片來源：Nature）
到2003年，多家旨在利用RNAi的治療潛力的公司相繼成立。
不幸的是，第一次使用未經修飾的siRNAs進行的臨床試驗導致了免疫相關的毒性和可疑的RNAi效應。第二波臨床試驗使用全身給藥的siRNA納米顆粒製劑取得了重要進展，例如首次證實了全身給藥的納米顆粒對人體具有RNAi作用，但也顯示出顯著的、劑量限制的毒性和不足的治療效果。
因此，大型製藥公司在2010年11月初開始退出了RNAi領域，造成了行業的資金危機。
2010年11月 - 已經投入5億美元的羅氏宣佈終止德國Kulmbach、美國威斯康星州麥迪遜和Nutley三個地區的RNAi研究，Arrowhead接盤羅氏的RNAi平臺；
2011年2月 - 輝瑞和Abbott砍掉了RNAi藥物研發項目；
2011年7月 - 默沙東關停了舊金山的RNAi藥物研發中心，2014年將11億美元收購的Sirna以1.75億美元的價格賣給了Alnylam，價值縮水了6倍多；
2011年9月 - 諾華終止了與Alnylam的5年合作關係，2014年又宣佈大幅削減RNAi方面的研究投入，停止在波士頓的RNAi業務。
儘管面臨這些挑戰，規模較小的RNAi公司和學術研究人員吸取了以往臨床試驗失敗的慘痛教訓，堅持在觸發器設計、序列選擇、化學配方和遞送機制方面穩步改進。這些實質性的進展，加上更明智地疾病適應症選擇、更有效的干預途徑、更成熟的臨床開發過程和更好的製造能力，創造了一條更安全有效的新管線。
目前正處於臨床試驗中的部分RNAi療法
RNAi領域最大的公司Alnylam
自2002年以來，RNAi領域最大的公司Alnylam一直試圖用這種方法來製造藥物，經歷了一系列的跌宕起伏、臨床挫折，以及更多的挫折之後，才將patisiran(Onpattro)推向上市。
Alnylam之所以倖存下來，在很大程度上是因為利潤豐厚的早期合作伙伴關係 - 就像當下與再生元的聯盟 - 提供了足夠的現金來應對風暴。美國證券交易委員會(SEC)的文件顯示，在花費了近24億美元之後，Alnylam終於轉型為一家商業公司。
Patisiran(Onpattro™)的批准，也預示著RNAi治療領域進入新時代。在2018年最後幾個月(8月批准上市)，銷售額為1210萬美元。目前，用於肝、腎和眼部適應症的多種候選藥物正在進行I、II和III期臨床試驗，並有望在未來2年內針對中樞神經系統和其他非肝組織提交IND申請。在接下來的5年中，新發現的RNAi途徑功能、具有增強的特異性和效力的先進RNAi有效載荷以及用於全身和局部RNAi遞送的改進方法有望實現新的突破性治療。
其他的RNAi藥物也即將問世。今年3月，Alnylam剛剛宣佈計劃遞交申請，以一種治療急性肝卟啉症(一種罕見的肝病)的藥物批准。其他血友病和高膽固醇管線正在進行後期測試。
該公司的成功的關鍵在於調整了將RNAi藥物遞送到肝臟的方法。肝臟是一個能夠吸收血液中大分子的大型器官。
但近年來，Alnylam一直在擴大自己的雄心。在今年3月的一次科學會議上，該公司報告了來自動物研究的發現，表明它可以讓分子進入眼睛和大腦組織，並關閉某些基因。
其他以RNA為基礎的藥物，如Ionis Pharmaceuticals使用的反義技術，已經突破了神經疾病的研究。Alnylam的目標是證明可以用它的RNAi藥物到達那裡，在某些情況下證明它可以優於反義技術。“長期的效果將是至關重要的”，因此不必經常給予治療。
Alnylam公司於去年12月宣佈了其首款治療遺傳性腦澱粉樣血管病的神經疾病藥物。遺傳性腦澱粉樣血管病是一種可導致痴呆、中風和其他問題的致命疾病。Alnylam和再生元公司將繼續研發，最終決定由誰來領導這個項目。
各大藥企佈局RNAi
在過去的兩年內，Alnylam公司的兩款RNAi療法藥物Onpattro （patisiran）、Givlaari（givosiran）接連獲得FDA批准上市以來，點燃了RNAi的熱潮，越來越多的製藥公司看到其潛在的價值，紛紛落子佈局，其中不乏諾華、羅氏等製藥巨頭。
諾華
2019年11月24日，Novartis（諾華）公司宣佈，以97億美元收購The Medicines Company。The Medicines Company的產品候選人inclisiran，是該公司與Alnylam聯合開發的降低低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）的創新RNAi療法，是一種siRNA-GalNAc形式的長效RNAi藥物。
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羅氏
2019年10月31日，羅氏（Roche）宣佈與與Dicerna製藥公司簽署了一項基於後者專有的GalXC™RNAi技術平臺的研究合作和許可協議，開發和商業化基於該平臺的候選產品DCR-HBVS。根據協議，羅氏將獲得新型RNAi療法DCR-HBVS的全球許可，而Dicerna獲得2億美元的預付款，若實現特定的開發、監管和商業里程碑，可能有資格獲得最多14.7億美元的額外資金。
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再生元
2019年4月，賽諾菲（Sanofi）與Alnylam結束合作，與此同時再生元(Regeneron)立即與Alnylam簽署了高達8億美元的合作協議，發現專門治療眼部和中樞神經系統疾病(CNS)的RNAi藥物。
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Alexion
2018年10月，Alexion Pharmaceuticals和Dicerna Pharmaceuticals宣佈合作開發RNA干擾（RNAi）療法，用於治療補體介導的疾病。RNAi療法能阻斷補體通路因子的產生，有望抑制會導致許多疾病的不受控制的補體激活。
禮來
2018年10月，禮來公司與Dicerna Pharmaceuticals宣佈達成全球許可和研發合作，重點關注心臟代謝疾病、神經退行性疾病和疼痛領域潛在新藥的發現、開發和推廣，該合作計劃超過10個靶標。根據協議條款，Dicerna將獲得1億美元的預付款，以及1億美元的股權投資。Dicerna將有資格獲得高達3.5億美元的開發和推廣裡程碑付款，以及產品銷售分成。
強生
2018年10月，Johnson & Johnson（強生）旗下楊森製藥公司與Arrowhead簽訂了一份有關RNAi療法在研乙肝新藥 ARO-HBV 的開發和商業化合作協議，這筆交易的潛在價值將超過37億美元。
Silence Therapeutics
英國Silence Therapeutics正在為其主要候選藥物進行臨床試驗，該藥物正在開發用於治療鐵過載症。SLN124已在歐洲擁有孤兒藥指定。Ib階段的第一次人體試驗計劃於第三季度開始。
參考出處：
https://news.yahoo.com/blackstone-alnylam-enter-2-billion-113000625.html
https://www.fiercebiotech.com/biotech/after-tweaks-and-re-tooling-sanofi-and-alnylam-officially-end-their-rna-pact
https://xconomy.com/boston/2019/04/08/alnylam-gets-800m-from-regeneron-to-bring-rnai-to-eye-brain-diseases/
https://www.biopharmadive.com/news/alnylam-inks-broad-rd-deal-with-regeneron/552243/
https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/deals/alnylam-swaps-regeneron-sanofi
https://www.statnews.com/2019/04/08/regeneron-to-invest-800-million-in-alnylam-betting-on-drug-making-technique-enabled-by-a-nobel-prize-winning-discovery/
https://www.reuters.com/article/us-alnylam-pharms-regeneron-pharms/regeneron-forays-into-gene-silencing-therapies-with-alnylam-tie-up-idUSKCN1RK19J
https://www.proactiveinvestors.co.uk/companies/news/217305/silence-therapeutics-makes-clinical-trial-application-for-lead-drug-217305.html
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