2020年4月14日/医麦客新闻 eMedClub News/-- 美国东部时间4月13日，来自美国商业资讯报道，黑石生命科学（NYSE:BX）和领先的RNAi疗法公司Alnylam Pharmaceuticals（Nasdaq: ALNY）今天宣布，两家公司已达成广泛的战略合作关系，根据该战略， 黑石生命科学将提供高达20亿美元的资金，以支持Alnylam推动创新技术的发展。
本轮融资由黑石生命科学和信用平台GSO Capital Partners（“ GSO”）领投，以帮助Alnylam无需再次融资即能实现财务可持续，从而加快商业化进程，同时也创造了生物技术公司私募最高记录。
今天黑石投资的幸运儿Alnylam其实一直坚持在RNAi治疗领域深耕，相继开发了两种siRNA递送技术—脂质纳米粒子递送平台和N-乙酰半乳糖胺-siRNA递送平台。
2018年8月10日，FDA批准ONPATTRO® (patisiran)脂质纳米粒子复合物用于治疗一种罕见疾病—成人遗传性转甲状腺素 (Transthyretin，TTR)介导淀粉样变性引起的多发性神经病变。
2020年4月，Alnylam宣布已经完成向FDA滚动提交其研究性RNAi治疗药物Lumasiran的新药上市申请(NDA)，用于治疗原发性高草酸尿症I型(PH1)。同时，Alnylam还向欧洲药品管理局(EMA)提交了Lumasiran治疗PH1的营销授权申请(MAA)。
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RNAi的历史时刻：曾经与今日
而对药物领域的早期投资而言，RNA药物或许值得关注。2018年，先后两款RNA药物获批为这个领域带来突破，随后，这一领域的融资也开始走热。RNA疗法的升温得益于2018年，这一年被成为RNA疗法元年一点也不为过。8月，Alnylam的产品Onpattro获得美国FDA批准，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物，具有里程碑式的意义。12月，RNA疗法公司Moderna Therapeutics公司IPO募集6.043亿美元，创造了有史以来最大规模的生物技术IPO。
RNAi，一种潜在的新型药物
最近RNAi疗法似乎变得越加受关注。RNAi其实是一种基因沉默现象，由小干扰RNA (Small interfering RNA，siRNA)通过RNA诱导沉默复合物 (RNA-induced silencing complex，RISC)而介导靶mRNA的降解。利用这一机制，RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因。
1998年，Andrew Fire和Craig Mello发表了一篇开创性的论文，确定双链RNA (dsRNA)是秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)转录后基因沉默(PTGS)的病原体，他们将这种现象称为RNA干扰(RNA interference, RNAi)。
2006年，两位RNAi的先驱—斯坦福大学医学院的Andrew Fire和马萨诸塞大学医学院的Craig Mello因在真核生物中发现RNA干扰现象而获得了Nobel生理学或医学奖。
RNAi的发现解释了植物和真菌中令人困惑的基因沉默现象，并引发了一场生物学革命，最终证明非编码RNA是多细胞生物中基因表达的中心调控因子。三年后，Elbashir及Caplen等人报告说，21和22个核苷酸(nt)dsRNAs可以在哺乳动物细胞中诱导RNAi沉默，而不会引起非特异性干扰素反应。这些小干扰RNAs(siRNAs)很快就成为生物研究中无处不在的工具，因为它们可以通过一个碱基序列轻易地抑制任何基因。
对药物开发人员来说，siRNAs的效力和多功能性、抑制编码蛋白质的基因的前景以及在不改变体内药物协同动力学的情况下重新靶向的“可编程”药物的潜力，被证明是非常诱人的。
RNAi早期发展时间轴（图片来源：Nature）
到2003年，多家旨在利用RNAi的治疗潜力的公司相继成立。
不幸的是，第一次使用未经修饰的siRNAs进行的临床试验导致了免疫相关的毒性和可疑的RNAi效应。第二波临床试验使用全身给药的siRNA纳米颗粒制剂取得了重要进展，例如首次证实了全身给药的纳米颗粒对人体具有RNAi作用，但也显示出显著的、剂量限制的毒性和不足的治疗效果。
因此，大型制药公司在2010年11月初开始退出了RNAi领域，造成了行业的资金危机。
2010年11月 - 已经投入5亿美元的罗氏宣布终止德国Kulmbach、美国威斯康星州麦迪逊和Nutley三个地区的RNAi研究，Arrowhead接盘罗氏的RNAi平台；
2011年2月 - 辉瑞和Abbott砍掉了RNAi药物研发项目；
2011年7月 - 默沙东关停了旧金山的RNAi药物研发中心，2014年将11亿美元收购的Sirna以1.75亿美元的价格卖给了Alnylam，价值缩水了6倍多；
2011年9月 - 诺华终止了与Alnylam的5年合作关系，2014年又宣布大幅削减RNAi方面的研究投入，停止在波士顿的RNAi业务。
尽管面临这些挑战，规模较小的RNAi公司和学术研究人员吸取了以往临床试验失败的惨痛教训，坚持在触发器设计、序列选择、化学配方和递送机制方面稳步改进。这些实质性的进展，加上更明智地疾病适应症选择、更有效的干预途径、更成熟的临床开发过程和更好的制造能力，创造了一条更安全有效的新管线。
目前正处于临床试验中的部分RNAi疗法
RNAi领域最大的公司Alnylam
自2002年以来，RNAi领域最大的公司Alnylam一直试图用这种方法来制造药物，经历了一系列的跌宕起伏、临床挫折，以及更多的挫折之后，才将patisiran(Onpattro)推向上市。
Alnylam之所以幸存下来，在很大程度上是因为利润丰厚的早期合作伙伴关系 - 就像当下与再生元的联盟 - 提供了足够的现金来应对风暴。美国证券交易委员会(SEC)的文件显示，在花费了近24亿美元之后，Alnylam终于转型为一家商业公司。
Patisiran(Onpattro™)的批准，也预示着RNAi治疗领域进入新时代。在2018年最后几个月(8月批准上市)，销售额为1210万美元。目前，用于肝、肾和眼部适应症的多种候选药物正在进行I、II和III期临床试验，并有望在未来2年内针对中枢神经系统和其他非肝组织提交IND申请。在接下来的5年中，新发现的RNAi途径功能、具有增强的特异性和效力的先进RNAi有效载荷以及用于全身和局部RNAi递送的改进方法有望实现新的突破性治疗。
其他的RNAi药物也即将问世。今年3月，Alnylam刚刚宣布计划递交申请，以一种治疗急性肝卟啉症(一种罕见的肝病)的药物批准。其他血友病和高胆固醇管线正在进行后期测试。
该公司的成功的关键在于调整了将RNAi药物递送到肝脏的方法。肝脏是一个能够吸收血液中大分子的大型器官。
但近年来，Alnylam一直在扩大自己的雄心。在今年3月的一次科学会议上，该公司报告了来自动物研究的发现，表明它可以让分子进入眼睛和大脑组织，并关闭某些基因。
其他以RNA为基础的药物，如Ionis Pharmaceuticals使用的反义技术，已经突破了神经疾病的研究。Alnylam的目标是证明可以用它的RNAi药物到达那里，在某些情况下证明它可以优于反义技术。“长期的效果将是至关重要的”，因此不必经常给予治疗。
Alnylam公司于去年12月宣布了其首款治疗遗传性脑淀粉样血管病的神经疾病药物。遗传性脑淀粉样血管病是一种可导致痴呆、中风和其他问题的致命疾病。Alnylam和再生元公司将继续研发，最终决定由谁来领导这个项目。
各大药企布局RNAi
在过去的两年内，Alnylam公司的两款RNAi疗法药物Onpattro （patisiran）、Givlaari（givosiran）接连获得FDA批准上市以来，点燃了RNAi的热潮，越来越多的制药公司看到其潜在的价值，纷纷落子布局，其中不乏诺华、罗氏等制药巨头。
诺华
2019年11月24日，Novartis（诺华）公司宣布，以97亿美元收购The Medicines Company。The Medicines Company的产品候选人inclisiran，是该公司与Alnylam联合开发的降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的创新RNAi疗法，是一种siRNA-GalNAc形式的长效RNAi药物。
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罗氏
2019年10月31日，罗氏（Roche）宣布与与Dicerna制药公司签署了一项基于后者专有的GalXC™RNAi技术平台的研究合作和许可协议，开发和商业化基于该平台的候选产品DCR-HBVS。根据协议，罗氏将获得新型RNAi疗法DCR-HBVS的全球许可，而Dicerna获得2亿美元的预付款，若实现特定的开发、监管和商业里程碑，可能有资格获得最多14.7亿美元的额外资金。
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再生元
2019年4月，赛诺菲（Sanofi）与Alnylam结束合作，与此同时再生元(Regeneron)立即与Alnylam签署了高达8亿美元的合作协议，发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物。
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Alexion
2018年10月，Alexion Pharmaceuticals和Dicerna Pharmaceuticals宣布合作开发RNA干扰（RNAi）疗法，用于治疗补体介导的疾病。RNAi疗法能阻断补体通路因子的产生，有望抑制会导致许多疾病的不受控制的补体激活。
礼来
2018年10月，礼来公司与Dicerna Pharmaceuticals宣布达成全球许可和研发合作，重点关注心脏代谢疾病、神经退行性疾病和疼痛领域潜在新药的发现、开发和推广，该合作计划超过10个靶标。根据协议条款，Dicerna将获得1亿美元的预付款，以及1亿美元的股权投资。Dicerna将有资格获得高达3.5亿美元的开发和推广里程碑付款，以及产品销售分成。
强生
2018年10月，Johnson & Johnson（强生）旗下杨森制药公司与Arrowhead签订了一份有关RNAi疗法在研乙肝新药 ARO-HBV 的开发和商业化合作协议，这笔交易的潜在价值将超过37亿美元。
Silence Therapeutics
英国Silence Therapeutics正在为其主要候选药物进行临床试验，该药物正在开发用于治疗铁过载症。SLN124已在欧洲拥有孤儿药指定。Ib阶段的第一次人体试验计划于第三季度开始。
参考出处：
https://news.yahoo.com/blackstone-alnylam-enter-2-billion-113000625.html
https://www.fiercebiotech.com/biotech/after-tweaks-and-re-tooling-sanofi-and-alnylam-officially-end-their-rna-pact
https://xconomy.com/boston/2019/04/08/alnylam-gets-800m-from-regeneron-to-bring-rnai-to-eye-brain-diseases/
https://www.biopharmadive.com/news/alnylam-inks-broad-rd-deal-with-regeneron/552243/
https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/deals/alnylam-swaps-regeneron-sanofi
https://www.statnews.com/2019/04/08/regeneron-to-invest-800-million-in-alnylam-betting-on-drug-making-technique-enabled-by-a-nobel-prize-winning-discovery/
https://www.reuters.com/article/us-alnylam-pharms-regeneron-pharms/regeneron-forays-into-gene-silencing-therapies-with-alnylam-tie-up-idUSKCN1RK19J
https://www.proactiveinvestors.co.uk/companies/news/217305/silence-therapeutics-makes-clinical-trial-application-for-lead-drug-217305.html
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