高斌
美國國立衛生研究院酒精濫用與中毒研究所肝臟病研究室主任，終身研究員。長期開展酒精性肝病和肝臟免疫機制的研究。Gastroenterology，Gut，Hepatology，Journal of Hepatology等多種國際高水平學術期刊聘為編委；中國免疫學會英文會刊Cellular & Molecular Immunology副主編；《臨床肝膽病雜誌》共同主編。
乙醇及其代謝物乙醛主要在肝臟內通過乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶-2 (ALDH2)進行代謝。然而，本研究通過利用組織特異性的ALDH2敲除小鼠開展實驗發現，肝臟ALDH2只能清除急性酒精攝入後循環中大約50%的乙醛，來自機體多個器官的ALDH2發揮活性可能有助於循環中乙醛的清除。這項工作表明，雖然肝臟ALDH2只部分參與了乙醛清除，但肝臟ALDH2的遺傳缺陷或活性下降減少了過量飲酒，而對輕度或中度飲酒行為影響不顯著。通過抑制肝臟特異性ALDH2將可能成為治療有過度飲酒行為的酒精濫用者的有效策略。這項工作由美國國立衛生研究院高斌教授團隊完成，於2019年12月發表於
PNAS。乙醛脫氫酶2 (ALDH2)是乙醇代謝產物乙醛解毒的關鍵酶，被認為是治療酒精濫用(AUDs)的潛在治療靶點。戒酒硫是一種有效的ALDH2抑制劑，目前已被批准用於AUD的治療，但由於其副作用限制了臨床應用。這項研究旨在通過利用全身敲除 (ALDH2−/−)和組織特異性ALDH2缺陷小鼠，闡明不同器官在通過ALDH2清除乙醛不同程度的貢獻，並明確肝臟特異性ALDH2抑制能否阻止主動飲酒行為。
結果發現，給予乙醇急性灌胃後，ALDH2−/−小鼠的乙醛濃度明顯高於野生型(WT)小鼠。肝特異性ALDH2敲除(ALDH2Hep−/−)小鼠的乙醛水平顯著高於WT小鼠，但未達到ALDH2−/−小鼠的水平。與對照組相比，Aldh2−/−小鼠的能量消耗和運動能力顯著降低，而ALDH2Hep−/−小鼠的能量消耗和運動能力略有下降。在“雙瓶選擇試驗”（小鼠被單籠分開飼養，每籠放置2個飲用瓶：其中一 個為常規飲用水，而另一個為添加了不同濃度酒精[3%, 6% , 9% , 12% , 15% , 18% , 21%]，每間隔4天變更一次酒精濃度，每日記錄飲用量。每籠中兩個飲用瓶的位置隨機調換，以防出現習慣性適應）以及在黑暗中飲酒的模型中，ALDH2−/−小鼠飲用酒精量可以忽略不計，而與高濃度酒精相比，低酒精濃度對ALDH2 hep−/−小鼠飲酒行為無顯著影響。膠質細胞或神經元特異性ALDH2缺乏並不影響主動飲酒。通過注射shALDH2特異性下調肝臟ALDH2活性，小鼠主動飲酒行為明顯減少。
綜上，儘管肝臟是乙醛代謝的主要器官，其他器官ALDH2的累積效應也可能有助於清除機體內的乙醛。靶向抑制肝臟ALDH2可減少過度飲酒行為，為肝臟靶向/基因編輯ALDH2治療AUD提供分子學理論基礎。
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