CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該療法是一種出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術一樣，CAR-T技術也經歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術逐漸走向成熟。
這種新的治療策略的關鍵之處在於識別靶細胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經過基因修飾後，病人T細胞能夠表達這種CAR。在人體臨床試驗中，科學家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內的一些T細胞，然後在實驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因導入，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨後將它們灌注回病人體內。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結合到靶細胞表面上的分子，而這種結合觸發一種內部信號產生，接著這種內部信號如此強效地激活這些T細胞以至於它們快速地摧毀靶細胞。
近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經改進後，也被用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心臟病等疾病，具有更廣闊的應用空間。基於此，針對CAR-T細胞療法取得的最新進展，小編進行一番盤點，以饗讀者。
1.Cell：人膠質母細胞瘤類器官可重現腫瘤特徵，並可用於評價藥物和CAR-T細胞的療效
doi:10.1016/j.cell.2019.11.036
膠質母細胞瘤是最為侵襲性的最為常見的腦癌形式。由患者自身的膠質母細胞瘤培育而成的實驗室大腦類器官可能為如何最好地治療它提供了答案。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞 大學的研究人員發現膠質母細胞瘤類器官可能可以作為有效的模型來快速地測試個性化治療策略。相關研究結果於2019年12月26日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders”。
圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.036。
在這項新研究中，這些研究人員從52名患者中取出了新鮮的腫瘤樣本，以便在實驗室中“培養出”相應的腫瘤類器官。在兩週內，產生膠質母細胞瘤類器官的總成功率為91.4％，其中66.7％ 的腫瘤顯示出IDH1突變，75％的複發性腫瘤顯示出IDH1突變。這些膠質母細胞瘤類器官也可以在生物庫中存儲，以便用於以後的分析。
這些研究人員還在12名患者中進行了遺傳、組織學和分子分析，以便確定這些新的膠質母細胞瘤類器官在很大程度上保留了患者原發性腫瘤的特徵。他們將8例膠質母細胞瘤類器官樣本成功地 移植到成年小鼠的大腦中，它們的大腦顯示出癌細胞的快速侵襲性浸潤，並且在三個月後維持關鍵的突變基因表達。重要的是，在小鼠模型中觀察到了膠質母細胞瘤的一種主要特徵---腫瘤細 胞浸潤到周圍的大腦組織中。
為了模擬手術後的治療方法，這些研究人員對膠質母細胞瘤類器官進行了標準治療和靶向治療，包括來自臨床試驗的藥物和嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）免疫療法。對於每種療法，他 們發現這些類器官對治療作出的反應是不同的，而且治療的有效性與患者腫瘤中的基因突變相關。這種模型為基於患者腫瘤對不同藥物反應進行個體化治療的未來臨床試驗提供了可能性。
2.臨床研究表明CAR-T細胞療法可有效治療複發性套細胞淋巴瘤
新聞來源：CAR T-cell therapy effective for relapsed mantle cell lymphoma patients
由美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心領導的一項為期一年的隨訪研究顯示大多數對先前療法有抵抗力的套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）患者可能會受益於靶向CD19的嵌合抗原受體 （CAR）T細胞（CAR-T）療法。相關研究結果於2019年12月9日在佛羅里達州奧蘭多市舉行的第61屆美國血液學學會年會暨展覽會上發表。
這項多中心的II期臨床研究（稱為ZUMA-2）報道，有93％的患者對這種CAR-T細胞療法有反應，其中67％的患者獲得了完全反應。在接受治療的前28名患者中，有43％的人在兩年後仍處於緩解 狀態。
這項研究報道了3級副作用，最常見的是貧血和血小板減少。大多數患者都經歷了細胞因子釋放綜合徵，這是CAR-T細胞療法的常見副作用，但是這種綜合徵在所有患者中均得到有效控制。
3.Nature子刊：厲害！薄薄的金屬膜可將CAR-T細胞高效遞送到實體瘤中
doi:10.1038/s41551-019-0486-0
在一項新的研究中，來自美國弗雷德哈欽森癌症研究中心的研究人員首次發現一塊小而薄的裝載著抗癌免疫細胞的金屬網可在卵巢癌臨床前模型中縮小腫瘤。相關研究結果近期發表在Nature Biomedical Engineering期刊上，論文標題為“Nitinol thin films functionalized with CAR-T cells for the treatment of solid tumours”。
圖片來自Fred Hutchinson Cancer Research Center。
論文通訊作者、弗雷德哈欽森癌症研究中心研究員Matthias Stephan博士說，“對抗癌症的細胞療法在血癌中取得了巨大的成功，但在實體瘤方面效果不佳。我們的發現表明裝載有經過基因 改造後對抗卵巢癌的T細胞的薄金屬網可清除70%的經過治療的小鼠中的腫瘤，這使得我們在朝著讓細胞療法有效對抗實體瘤的目標上邁出了重要的一步。”
4.Nature：突破！科學家成功對T細胞重編程來改善癌症免疫療法的功效！
doi:10.1038/s41586-019-1821-z
日前，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自聖猶大兒童研究醫院等機構的科學家們通過研究開發了一種有效增強癌症免疫療法的新型治療策略，其或能有效減緩腫瘤的生長並延 長患癌小鼠的壽命。本文研究發現或能為開發更有效的過繼細胞療法（adoptive cell therapy）提供一種有希望的策略，比如CAR T細胞療法；免疫療法旨在利用患者機體自身的腫瘤特異性T 細胞來進行癌症治療，當這些T細胞被重新輸入到患者機體之前，研究人員會對其進行收集、功能擴展等操作，當重新輸入到患者體內後，有些患者會對療法產生顯著性的反應，而過繼細胞療 法或許無法有效抵禦實體瘤。
文章中，研究人員利用CRISPR-Cas9技術在腫瘤特異性T細胞中識別出了一種特殊的酶類分子，該分子類似於“制動器”，其能關閉機體的抗腫瘤免疫反應，當這種名為REGNASE-1的酶類分子被 剔除後，T細胞就會變得長壽，且療效及在腫瘤中的積累量就會增加，當利用缺失REGNASE-1的T細胞治療白血病和黑色素瘤小鼠時，小鼠的壽命會延長，而且相比常規T細胞（野生型）治療的 小鼠而言，這些小鼠機體中的腫瘤尺寸也縮小了。
研究者Jun Wei說道，此前研究者發現REGNASE-1能夠限制T細胞的激活，而本文研究中我們發現，REGNASE-1同樣也能抑制兩種重要的T細胞信號通路；研究人員利用CRISPR-Cas9進行篩查後發 現，轉錄因子BATF和TCF-1或許能作為REGNASE-1的靶點；研究者指出，BATF能夠驅動T細胞的代謝從而增強T細胞的積累及殺滅腫瘤細胞的能力，而TCF-1則能夠促進T細胞長壽，傳統觀點認為 ，上述過程是相互作用的，增加T細胞的抗腫瘤活性意味著T細胞變得更加長壽了，而本文研究結果發現實際上或許並非這樣。
研究者表示，聯合療法或許是癌症免疫療法獲得臨床成功的關鍵，為此，研究人員還想對這一研究發現的臨床潛力提供更多的見解，通過進行第二次CRISPR-Cas9篩選後，研究人員鑑別出了兩 種更具關聯的分子，當這些分子（信號因子PTPN2和SOCS1）與REGNASE-1一起被剔除後，小鼠機體中T細胞在癌症免疫療法中的表現會被明顯改善， PTPN2和SOCS1分子或許並不依賴於 REGNASE-1而發揮作用。後期研究人員還會進行更為深入的研究來闡明如何通過靶向作用REGNASE-1來開發新型的抗癌療法。
5.Nature：科學家開發出新一代對“疲憊”狀態耐受的CAR-T細胞來成功抵禦實體瘤
doi:10.1038/s41586-019-1805-z
近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自斯坦福大學醫學中心的科學家們通過研究開發了一種新方法，其或能重編程CAR-T細胞（抵禦癌症的免疫細胞）來延長其自身的活性並 增加抵禦實驗室培養和小鼠機體中人類癌細胞的潛能。
圖片來源：CC0 Public Domain。
2017年，CAR-T細胞成為全球關注的明星細胞，此後FDA批准其用於治療復發或無反應性急性淋巴細胞白血病，同年晚些時候，CAR-T細胞療法的另一個版本也被批准用來治療某些類型的淋巴瘤 。儘管血液癌症對CAR-T細胞療法反應較好，但仍有不到一半的患者需要長期控制他們的疾病，通常是因為CAR-T細胞“疲憊”了，其失去了不斷增殖並抵禦癌細胞的能力，克服這種“疲憊” 狀態或是多年來癌症研究人員進行大量研究的目的。
這項研究中，研究人員通過研究分析了當T細胞“疲憊”時會發生什麼，以及是否他們有可能有效抑制這種細胞的“疲憊”；研究人員利用了一種名為ATAC-Seq的新技術就能夠確定調節性迴路 過表達或低表達基因的基因組區域。Mackall博士說道，當我們使用這種技術來對比健康和“疲憊”T細胞的基因組時，我們識別出了基因表達模式的某些明顯的差異，尤其是我們發現，“疲 憊”的T細胞會表現出一大類基因表達活性的失衡，這些基因能夠調節細胞中特殊蛋白的水平，從而增加抑制自身活性的蛋白的表達。
當研究人員通過過表達c-Jun基因（能增加與T細胞活性相關的蛋白的表達）來修飾CAR-T細胞使其恢復平衡後，他們發現，細胞能夠維持活性狀態並在實驗室條件下增殖，即便是在細胞處於“ 疲憊”的狀態下也依然會如此；相比常規CAR-T細胞治療而言，利用修飾的CAR-T細胞進行治療會使得注射人類白血病細胞的小鼠活得更久；此外，表達c-Jun的CAR-T細胞也會降低腫瘤負擔， 並延長攜帶人類骨肉瘤的實驗室小鼠的壽命。
6.JACC：CAR-T療法與不良心血管事件的相關性研究
doi:10.1016/j.jacc.2019.10.038
嵌合抗原受體重定向T細胞(CAR-T)用於靶向治療腫瘤細胞，本研究的目的旨在評估CAR-T可能的心臟毒性。
本研究納入分析了137名接受了CAR-T治療的患者，心臟毒性定義為左室射血分數的降低或血清肌鈣蛋白水平的增高。患者的平均年齡為62歲（男性佔67%，88%患有淋巴瘤，8%患有骨髓瘤）。近50%的患者接受的是商業CAR-T治療，剩下的接受的是非商業CAR-T治療。細胞因子釋放綜合徵（CRS）出現在接受CAR-T治療後平均5天內，有56名CRS患者接受了Tocilizumab治療，有54%患者出現了血清肌鈣蛋白水平的增高，28%患者的左室射血分數出現降低，這些情況均出現在CRS等級≥2的患者中。
研究結果顯示，在接受CAR-T治療的成年患者中，會出現心肌損傷和不良心血管事件，細胞因子釋放綜合徵、血清肌鈣蛋白和不良心血管事件呈相關性。
7.Blood：死亡受體信號調節CAR-T細胞毒性
doi:10.1182/blood.2019002121
嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法已被證實對於複發性/難治性B細胞惡性腫瘤具有一定療效，但仍有一定的耐藥或復發病例出現。深入瞭解影響CAR T細胞毒性的機制和通過小分子藥物調控的潛在機制有助於改善目前的免疫療法。
現研究人員使用了500多種小分子藥物和基因組級的CRISPR-Cas9功能缺失篩選，系統地研究了CAR T細胞毒性的藥物機制。結果顯示多種酪氨酸激酶抑制劑可通過破壞T細胞信號的轉錄活性抑制CAR T細胞毒性。相反，促凋亡小分子藥物SMAC類似物可增加急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）和瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞對抗CD19 CAR T細胞的敏感性。
CRISPR篩選通過FADD和TNFRSF10B (TRAIL-R2)作為CAR T細胞毒性的關鍵介質篩選出死亡受體信號，並闡明瞭SMAC類似物致敏的RIPK1依賴機制。死亡受體的表達在B細胞惡性腫瘤的基因亞型中存在差異，提示CAR T細胞的細胞毒性機制與癌症遺傳有關。
綜上所述，本研究結果提示死亡受體信號是癌細胞對CAR-T細胞毒性敏感性的重要調節因子，具有通過藥物靶向增強癌症免疫治療效果的潛力。本研究揭示了癌症藥物的免疫調節特性和影響CAR T細胞毒性的遺傳機制。
8.英國授權開展全球首個針對腎臟移植免疫排斥反應的CAR-Treg細胞療法臨床研究
新聞來源：UK authorisation granted for first in-human CAR-Treg cell therapy study
英國藥品保健產品監管局（MHRA）已授權Sangamo Therapeutics開展首個嵌合抗原受體調節性T細胞（CAR-Treg）療法TX200的臨床試驗STEADFAST。TX200正在研究用於預防HLA-A2錯配腎臟移植治療終末期腎臟疾病（ESRD）後免疫介導的排斥反應。
研究與開發負責人Adrian Woolfson說："我們相信TX200實驗計劃對於擴大我們對CAR-Treg細胞的安全性和作用機制及其在臨床應用的瞭解將是無價的。這種針對HLA-A2錯配腎移植的創新性和個性化細胞療法，旨在幫助局部調節人體的免疫系統，以促進接受免疫錯配的供體器官。除了移植，我們計劃探索CAR-Tregs在一系列自身免疫和炎性疾病中的潛力。"
TX200是一種針對HLA-A2的自體（從患者收集的細胞）CAR-Treg細胞療法。收集患者的調節性T細胞（Tregs），並將嵌合抗原受體（CAR）設計與人白細胞抗原HLA-A2蛋白結合。
HLA分子中的供體/受體錯配是器官移植不相容的主要原因，可能最終導致免疫介導的移植器官排斥。受體的免疫系統可以識別這種HLA-A2錯配，並可能攻擊攜帶HLA-A2蛋白的新腎臟，從而導致移植排斥。TX200 HLA-A2 CAR-Treg細胞被設計利用Treg抑制移植腎的免疫反應。
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