應激反應將生存優先於不太重要的生理功能，包括生長和繁殖。所以當人體失去壓力調節能力時，我們的生殖能力會受到抑制，這個能力反應在生理上即我們是否能夠正常的調節腎上腺素的水平，做到“收放自如”，如果壓力升上去，皮質醇水平遲遲降不下來，那麼我們就會
處於慢性壓力狀態下，持續的高皮質醇水平即會抑制生殖力。這種狀態不僅影響卵母細胞成熟度，同時也會影響子宮內膜容受性。今天這篇論文非常細緻的剖析了人體調節壓力的核心生物機制—HPA軸即下丘腦-垂體-垂體-腎上腺軸的功能失衡，如何介導生殖力下降。
也希望這篇文章幫助大家理解，我們中心為什麼輔助試管備孕時需要評估腎上腺功能和做皮質醇水平分析，這是因為醫生希望評估我們的HPA軸水平，儘量在整個備孕週期介入HPA軸治療，防止促排週期可移植胚胎數不足或移植失敗。
應激與HPA軸：平衡穩態和生育能力
摘要
有機體的生殖適宜性對環境敏感，綜合了其棲息地內的資源可利用性、生態因子和危險因素。挑戰生物體環境的事件激活中樞應激反應系統，其主要由下丘腦-垂體-垂體-腎上腺軸（HPA）軸介導。
HPA軸的調節功能支配心血管和代謝系統、免疫功能、行為和生殖。通過各種應激源激活HPA軸主要抑制生殖功能，並能夠改變胎兒發育，賦予子宮內經歷的壓力的生物記錄。臨床研究和實驗數據表明，應激信號可以通過直接作用於大腦、性腺和胚胎組織來介導這些效應。
本文綜述了HPA軸的應激激活影響生育能力和胎兒發育的機制。
什麼是應激反應？
壓力通常被定義為一種真正的或感知到的對內環境穩定的威脅狀態，可能會挑戰生物體的健康[1]。為了恢復平衡狀態，生物體激活了一系列複雜的反應，涉及內分泌、神經和免疫系統，統稱為應激反應[2]。
應激反應將生存優先於不太重要的生理功能，包括生長和繁殖。下丘腦-垂體-垂體-腎上腺軸（HPA）由下丘腦、垂體和腎上腺組成，調節機體對壓力的適應性反應[1 ]。HPA軸的激活觸發下丘腦室旁核（PVN）中的神經元釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和精氨酸加壓素（AVP），刺激垂體前葉分泌和分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）〔3〕。作為回應，ACTH誘導糖皮質激素（人的皮質醇和齧齒動物的皮質酮）、鹽皮質激素（醛固酮）和腎上腺雄激素的合成和分泌，這些激素從腎上腺皮質釋放到血液循環中[3,4]。皮質醇水平的升高抑制了經典的內分泌負反饋迴路中CRH和ACTH的進一步釋放，這使得HPA軸在急性激活後恢復到生理狀態。
作為生理適應應激的一部分，HPA軸介導下丘腦-子宮腺-性腺軸（HPG）軸的功能，它負責生殖器官的成熟和生物體的生殖能力。HPG軸通過內分泌信號控制生殖系統，起源於下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）。GnRH刺激垂體促性腺激素細胞合成和釋放卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）。反過來，FSH和LH作用於卵巢，調節卵母細胞成熟、排卵和類固醇激素生產[5]。激活素、抑制素和卵巢產生的類固醇激素（雌二醇和孕酮）反饋調節促性腺激素的分泌[6]。應激信號影響HPG軸的各級（7）。例如，高水平的糖皮質激素對GnRH神經元、垂體促性腺激素和性腺有抑制作用[7,8]。
本文簡要介紹了應激激素的信號轉導機制，綜述了近年來人們對應激對生育的影響的研究進展，並討論了目前描述應激在子宮發育過程中長期影響的證據。
激素信號轉導機制
糖皮質激素，因其對葡萄糖代謝的影響而得名，是代謝穩態、心血管系統、細胞增殖和存活、生長、認知和行為、免疫功能和生殖的關鍵調節因子[9]。由於其強大的抗炎和免疫抑制作用，糖皮質激素經常被用於臨床應用和非處方藥。事實上，據估計，1.2%的美國人口，或大約360萬人，使用治療性糖皮質激素〔10〕。糖皮質激素的藥理和細胞作用是由糖皮質激素受體（GR）介導的，GR是配體依賴性轉錄因子核受體超家族的一員。與核受體超家族的其他成員類似，GR具有由三個不同功能域組成的模塊化結構：氨基末端反式激活域、中心DNA結合域和羧基末端配體結合域。在DNA結合結構域和配體結合結構域之間存在一個柔性鉸鏈區，該區域為基因組相互作用提供了結構柔性，幷包含核定位信號。
GR能夠在細胞質和細胞核之間主動穿梭，以響應配體的結合。在缺乏內源性配體或合成糖皮質激素（如地塞米松、倍他米松、氫化可的松、強的松）的情況下，GR主要存在於細胞質中，作為一個大的多蛋白複合物的一部分，該複合物包括伴侶蛋白（熱休克蛋白（hsp）90、hsp70和p23）和FK506家族的免疫親合物（FK506結合蛋白質（FKBP）51和FKBP52）[11,12]。配體結合誘導構象變化，促進GR的核積累，並允許與特定的基因組位點和其他轉錄調控因子相互作用。GR與DNA序列的結合被稱為GR反應元件（GREs），是最常被描述的GR-CDNA相互作用[13]。GRE序列是由三個核苷酸間隔區（agaacannngttct）分離的兩個六聚體半位點。與DNA結合的GR促進染色質的重塑，促進共調節因子的募集，並刺激轉錄的啟動。
GR還可以結合具有不太明確的一致序列（CTCC（n）0-2GGAGA）的陰性GREs（nGREs）[15]。GR與nGREs的結合通過共抑制因子的招募導致轉錄抑制。GR還可以通過與其他轉錄因子的相互作用介導基因轉錄，無論是否與DNA接觸。細胞對糖皮質激素反應的性質和程度取決於配體的劑量和類型、GR的翻譯後修飾、co調節因子的相對丰度、染色質環境和GR結合的DNA序列[16]。
糖皮質激素和鹽皮質激素都與鹽皮質激素受體（MR）結合，儘管受體的佔有率由11-羥基類固醇脫氫酶（HSD）酶、11-HSD1和11-HSD2決定。糖皮質激素對MR的親和力提高了10倍，但在表達bothMR和11 -HSD2的組織中，皮質醇被分解成一種不活躍的代謝物，允許醛固酮與MR結合[17]。與GR一樣，MR也屬於配體依賴性轉錄因子的核受體超家族，通過反式激活或反式抑制來調節基因轉錄，以響應其與不同MR相互作用蛋白的關聯[18]。MR的組織分佈比GR更為侷限，主要見於腎臟、結腸、心臟、大腦的某些區域和生殖道的各種組織（The Human Protein Atlas）。在生理條件下，MR的功能是調節離子和液體的轉運，以維持滲透和血流動力學的穩態。然而，磁共振信號也被認為是必要的認知反應的壓力，並調解記憶存儲的煽動事件和促進行為適應[19]
應激對整個HPG軸上的影響
應激介導的GnRH釋放抑制在魚類、鳥類、齧齒動物、家畜和人類等物種中已被證實[20–22]。在綿羊中，急性應激（隔離、運輸、內毒素注射、實驗性低血糖或輸注皮質醇）抑制GnRH和促性腺激素釋放[23 ]。這些作用是通過抑制GnRH和GnRH受體（GnRHR）的合成，破壞垂體釋放LH，增強促性腺激素抑制激素（GnIH；哺乳動物原基因Rfrp3）神經元的功能而介導的[21,23–C25]。
小鼠和大鼠的束縛應激導致下丘腦RFRP3表達增加，與皮質酮循環水平升高和HPG軸功能下降有關[26，27 ]。有趣的是，利用鉅細胞病毒（CMV）啟動子驅動的病毒載體沉默雌性大鼠的Rfrp3表達，阻止了應激誘導的生殖功能障礙[27]。固定化應激對雌性小鼠的影響也被證明降低了GnRH介導的LH合成和分泌[28]。小鼠垂體促性腺激素細胞系染色質免疫沉澱分析表明，GR以GnRH依賴的方式進入LHb啟動子。在心理社會應激後的小鼠中也發現了LH激增的抑制作用[29]。
絕經後婦女的嚴重疾病和創傷性腦損傷與LH和FSH水平降低有關[30,31]。這些數據進一步支持了應激對生殖功能的抑制作用。研究了糖皮質激素對大鼠LH分泌的影響。已經證明雌性大鼠垂體細胞分泌LH和FSH在體外對糖皮質激素治療有不同的反應性[32]。LH的基礎分泌受到抑制，而FSH的基礎分泌得到增強。其他研究也強調了基礎週期高FSH:LH比率（可能低LH水平）對卵泡發育和卵母細胞質量的負面影響[33]。在體內，暴露於慢性皮質酮的小鼠表現出明顯的LH水平降低，這與下丘腦的神經元激活被破壞和垂體促性腺激素細胞的基因表達被破壞有關[34]
CRH破壞生殖功能的能力，特別是在沒有腎上腺和/或性腺來源的循環類固醇的情況下，也被檢查過。在一項將綿羊CRH急性注射到切除性腺、腎上腺切除的雌性大鼠側腦室的研究中，顯示了一種與LH（而非FSH）分泌的快速和長期劑量相關的抑制[35]。此外，在交配後的前12天，雌性大鼠每天注射CRH會導致40%的妊娠中斷[35]。這些結果表明CRH對生殖功能有負面影響。動情前期大鼠的束縛應激使血漿中LH和FSH濃度急劇升高，CRH受體1（CRH-R1）抑制劑阻斷了這種升高[36]。在這個範例中，應激對HPG軸的刺激作用可能會影響壓力暴露的時機。研究了外源性CRH對女性脈動性促性腺激素分泌的影響以及內源性阿片肽在這一現象中的作用。黃體中期的CRH輸注導致血漿LH和FSH水平顯著降低[37]。血漿LH和FSH濃度在CRH輸注結束後不久恢復到基礎水平，觀察到CRH輸注並沒有改變促性腺激素對GnRH的反應[37]。應激對生殖功能的破壞作用可能與內源性CRH水平升高導致促性腺激素分泌減少有關。
對女性生殖道器官的影響
應激誘導的糖皮質激素水平已被證明會損害卵母細胞的能力。 暴露於慢性熱應激的豬顯示，編碼類固醇生成酶的基因的卵巢表達發生改變，並通過胰島素介導的磷酸肌醇3激酶（PI3K）途徑增加信號傳導[38]。與胰島素信號傳導增強相關的疾病（如肥胖和多囊卵巢綜合徵）也與生殖功能障礙相關[39]。熱應力也能改變卵泡液成分，改變卵母細胞微環境[40,41]。在小鼠中，卵母細胞能力的損傷程度取決於束縛應激的嚴重程度，在長期應激後發現更大的影響[42]。雌性大鼠外源性暴露於糖皮質激素導致生長因子水平降低，雌孕激素比值發生變化[43]。皮質酮暴露誘導卵巢上皮細胞凋亡，導致卵泡液中生長因子水平和雌孕激素比值下降，FasL升高，損害卵母細胞發育潛能。糖皮質激素對人卵母細胞的影響也已被評估[44]。研究了卵泡內糖皮質激素水平與體外受精婦女卵母細胞成熟和成功受精的關係。據報道，未受精卵母細胞的卵泡液中皮質醇的水平顯著高於含有成功受精卵母細胞的卵泡液中皮質醇的水平[44]。這表明高水平的糖皮質激素對卵母細胞受精能力有負面影響。
束縛應激通過幾種機制損害雌性小鼠的生育能力（圖1）。交配的雌性小鼠由於受到束縛應激，糖皮質激素水平升高，顯示輸卵管明顯凋亡，胚胎髮育不良，每隻小鼠的囊胚較少[45]。與對照組相比，懷孕小鼠的束縛應激顯著降低了妊娠率和平均產仔數，部分原因是著床點數量減少[46]。在暴露於束縛應激的交配雌性小鼠中，發現子宮內膜細胞增殖、血管內皮生長因子表達和微血管密度降低，這可能對束縛應激對子宮環境產生負面影響的機制提供一些見解[47]。據報道，雌性小鼠的聽覺應激對子宮容受性也有不良影響[48]。聽覺應激導致焦慮樣行為的增加，並與較高的再吸收胚胎率和減少產仔數有關。這些結果表明，不同類型的應激輸入會對子宮容受性產生負面影響。
子宮內膜可能通過建立一個不適的、不易察覺的子宮環境而對胚胎附著不利[50]。地塞米松還可以阻止雌激素誘導的小鼠子宮生長和增殖[51]。地塞米松治療獨特地調節小鼠子宮和人類子宮細胞系中基因的表達，其功能與信號傳導、胚胎髮育、細胞生長和增殖[52–C54]上皮細胞增殖有關小鼠的生長和增殖[51]。地塞米松治療獨特地調節小鼠子宮和人類子宮細胞系中基因的表達，其功能與信號傳導、胚胎髮育、細胞生長和增殖[52–C54]上皮細胞在植入前的增殖對建立一個可接受的子宮至關重要。在小鼠子宮內，地塞米松阻斷雌激素介導的胰島素樣生長因子-1（Igf-1）的誘導，Igf-1是刺激上皮細胞增殖的關鍵生長因子[55–C57]。植入後，子宮基質增生並分化為分泌性蛻膜細胞。體外蛻膜的人子宮內膜基質細胞顯示出明顯的GR和MR轉錄網絡，表明通過釋放皮質醇和醛固酮的應激信號可能通過獨立機制影響子宮生理[58]。
胎盤與分娩
在妊娠的中晚期，人胎盤合胞滋養層分泌大量的CRH，峰值出現在分娩時[59]。因此，孕婦的CRH濃度是非孕婦的1000到10000倍[60]。儘管大多數CRH以非活性形式與CRH結合蛋白（CRH-BP）結合，但妊娠晚期CRH的激增並不伴隨著CRH-BP水平的協同升高，從而導致循環中活性CRH的濃度升高[61]。據推測，CRH水平的升高可能是一個“胎盤時鐘”，一種機制，負責妊娠的持續時間和在分娩開始時出現前控制表型[60]。CRH受體已在人子宮肌層中被鑑定[62]。CRH對肌層收縮的直接作用涉及不同的CRH受體亞型。R1亞型介導抑制收縮蛋白磷酸化的信號通路，從而促進平滑肌鬆弛[63]。然而，CRH-R1在分娩期間在子宮上段的表達減少，變得高度收縮[64]。相比之下，CRH-R2在分娩期間子宮上段的表達增加，儘管其功能尚不清楚[65]。在支持收縮表型中，CRH增加收縮相關基因連接蛋白43（Cx43）在子宮平滑肌細胞中的表達〔66〕。CRH還刺激了培養的子宮平滑肌細胞中趨化因子和細胞因子的產生，這些細胞通過誘導內刺激反應和免疫細胞的募集來激活子宮[67,68]。從靜止的子宮肌層向可收縮的子宮肌層的轉變也是由妊娠末期雌激素水平的升高介導的。通過皮質醇升高的CRH通過增加胎盤合胞滋養層芳香化酶的表達介導雌激素的產生[69]
有趣的是，胎盤產生的CRH能刺激垂體產生ACTH，導致糖皮質激素水平升高。反過來，糖皮質激素被證明可以刺激培養的人類細胞滋養層中胎盤CRH的合成和分泌[70]。這再次激活了一個正反饋迴路，可以放大壓力誘導的皮質醇水平導致早產的影響。
早產是嬰兒死亡率和發病率的主要原因，儘管有大量資源用於降低早產率，但美國人口的患病率在過去25年中並未下降[71]。事實上，《一角硬幣的三月》報道說，美國的早產率最近有所上升。儘管早產的病因可能涉及許多因素，但母親壓力已被確定為早產的潛在偶然因素[72]。在一項對9350對美國母親的研究中，在懷孕前報告的壓力事件與早產風險增加4倍有關[73]。丹麥的一項基於人群的研究還描述了懷孕前6個月內發生的應激性生活事件與早產風險增加之間的關聯[74]。在一項針對非裔美國婦女的小型研究中，兒童時期的壓力與成年時期的壓力無關，與早產時間有關[75]。在懷孕期間經歷高度心理社會壓力的婦女，縮短妊娠期和早產的風險顯著增加，即使在考慮了社會人口學、生物物理學、生物醫學和行為學等既定風險因素的影響之後[76]。
儘管有幾項研究表明壓力與早產有關聯，但懷孕前或懷孕期間經歷的壓力並不一定能預測早產。壓力與早產之間的聯繫機制尚不清楚。一些研究表明，這些婦女的HPA活性升高，包括皮質醇和CRH水平升高[77–79]。自然，皮質醇水平在妊娠末期和分娩開始時升高。然而，應激誘導的皮質醇水平可能不適當地刺激導致分娩的信號機制。羊膜上皮細胞凋亡先於胎膜破裂，這是足月和早產的始動因素。用皮質醇體外培養人羊膜上皮細胞通過外源性凋亡途徑誘導細胞死亡[80]。皮質醇還通過溶酶體介導的自噬降低羊膜細胞中膠原蛋白和賴氨酸氧化酶（膠原交聯酶）的丰度[81 ]。膠原蛋白含量決定了羊膜的拉伸強度，在胎膜早破的婦女中，膠原蛋白含量降低已被證實[82]。糖皮質激素在羊膜細胞中的退行性作用可能導致胎膜早破導致早產。在分娩開始時，羊膜產生的前列腺素E2（PGE2）增加，導致子宮肌層收縮和子宮頸物理完整性的破壞。糖皮質激素處理培養的足月人羊膜細胞顯著增強了PGE2的表達，這一點在家畜中也得到了證實[83,84]。一般來說，給予有早產風險的婦女以誘導胎兒肺成熟的合成糖皮質激素不會導致分娩，儘管一些研究報道，在婦女足月後注射糖皮質激素後分娩[85,86]。這些差異可能重新反映了暴露時間的差異，特別是與其他協調勞動的信號的關係。
其他應激反應指標
唾液 -澱粉酶（sAA）是在交感神經-腎髓質系統應激激活時分泌的，被認為是生理和心理應激反應的一種新的生物標誌物[87]。研究發現，澱粉酶三分位最高的女性生殖能力顯著下降，唾液皮質醇與生殖能力之間沒有關聯[88]。這項研究的結論是，壓力（通過sAA增加來衡量）與受影響婦女的低生育率有關。此外，壓力顯著降低了生育期內每天受孕的可能性[89]。雖然這些研究肯定沒有給出關於因果關係的明確答案，但它們提供了壓力可能發揮的獨立不利作用的進一步證據。
強調對胎兒的影響
糖皮質激素在胎兒發育過程中對呼吸系統的功能成熟至關重要[90–92]，目前被用作高危早產婦女預防呼吸窘迫綜合徵的標準護理[93]。產前糖皮質激素治療的廣泛應用，顯著提高了早產兒的生存率。雖然糖皮質激素治療是生存所必需的，但通過應激或外源性治療增加糖皮質激素暴露可導致後代產生長期影響（圖2）[7,94]。鑑於糖皮質激素在胎兒生長髮育過程中的重要作用，過量的糖皮質激素可能代表一種信號途徑，通過這種途徑，母親向胎兒發出不良環境條件的信號，從而觸發後代生長的變化，並永久影響組織和器官功能[94]。在一系列物種中進行的幾項研究表明，母親的壓力或產前暴露於高水平的糖皮質激素會降低出生體重。這些後代也會增加心臟代謝疾病、HPA軸紊亂和晚年情感障礙的風險（95）。此外，最近的研究表明，產前糖皮質激素暴露的影響可能會持續幾代[96]。
發育障礙風險增加的後代。在荷蘭饑荒期間（1944-1945），懷孕晚期或中期遭受母親饑荒的嬰兒比未遭受饑荒的嬰兒更輕、更短、更瘦，頭圍更小[97]。這些後代還增加了其他健康問題的風險，包括更高的冠心病和2型糖尿病發病率，對壓力的血壓反應增強，認知能力差，以及精神分裂症和抑鬱症的風險增加[98]。全基因組分析揭示了在荷蘭饑荒母親所生後代中差異甲基化的幾個DNA區域，包括與生長和代謝相關的基因，這可能有助於報告的表型[99]。在另一項研究中，在非洲人群中，胰島素樣生長因子-1在應激反應中的差異甲基化與低出生體重相關[100]。2001年，直接暴露於世貿中心倒塌（懷孕時在場或靠近大樓）和創傷後應激障礙（PTSD）的婦女所生的後代的出生體重和皮質醇濃度低於未暴露於母體PTSD的後代[101102]。懷孕期間遭受自然災害的影響也與子女的教育結果有關。暴露在颶風、龍捲風和洪水等自然災害中的兒童在三年級標準化考試中得分較低[103]。1998年1月加拿大魁北克冰暴危機導致300萬人斷電長達40天的孕婦，其後代的全面智商、語言智商和語言能力低於處於低或中度客觀產前母親壓力的兒童[104]。
孕期母親的壓力可以在一系列的發展領域影響兒童的結局，包括氣質、認知、語言技能和運動功能[106107]。高孕產婦特異性焦慮與兒童負性氣質的增加有關（108）。懷孕早期的產婦妊娠特異性焦慮水平的升高也與12個月嬰兒發育的Bayle量表（BSID）得分較低（109）獨立相關。在妊娠早期暴露於高濃度皮質醇也與產後第一年的發育速度減慢和12個月時BSID的精神發育指數得分降低有關，而孕期晚期母體皮質醇水平升高與第一年的加速發育和12個月時BSID得分較高有關[109]。這些數據表明，妊娠特異性焦慮和母親皮質醇暴露的時機影響胎兒發育。其他哺乳動物的母親壓力也與適應的胎兒結局有關。例如，妊娠期間的熱應激改變了豬的背部脂肪深度，提高了後代生命後期的循環胰島素水平[110]。在子宮內暴露於熱應激也影響了後代的體溫調節[111]。無論出生後的環境條件如何，在子宮內熱應激期間發育的豬的體溫都會升高[11111 2]。本文還研究了胎兒暴露於合成糖皮質激素對兒童產後社會人口學逆境易感性的影響。暴露在產前應激激素和社會人口逆境中的兒童在長期記憶功能的標準化測試中表現出受損，這些結果獨立於母親智力和併發的母親抑鬱[113]。這些發現表明，接觸合成應激激素可能會增加對隨後逆境的易感性，並對出生後持續6至10年的認知功能產生影響[113]。
應激反應的性別差異
出生時，社會經濟地位較低的母親所生嬰兒的胎盤和臍帶血，與心理壓力、皮質醇失調和惡劣的環境條件有關，表現出較高的免疫激活和延遲成熟的轉錄特徵，說明子宮內對壓力的反應會導致分子信號的改變[114–C116]。此外，有證據表明，男性和女性後代對產前壓力的反應不同[117]。女性胎盤顯示皮質醇濃度的變化，胎盤細胞因子表達，IGF-軸信號，腎上腺功能和生長的變化，而男性胎盤出現糖皮質激素抵抗，因為路徑通常響應皮質醇，如細胞因子表達，IGF軸，腎上腺功能和生長未受影響[118]。男性的反應與宮內生長受限、早產或子宮內死亡的風險更大相關，而女性的反應則與適應有關，這些適應導致生長減少以促進生存[118]。
女性胎盤可能有助於更高的糖皮質激素暴露，因為負責皮質醇代謝的11-羥基類固醇脫氫酶（11-HSD1和11-HSD2）的活性在女性胎盤中被發現改變[117119]。此外，GR的亞型在母鼠地塞米松暴露後，在雄性和雌性小鼠的胎盤中差異表達，表現出獨特的轉錄特徵[120121]。在小鼠胎盤中的研究已經報道了地塞米松的全基因組轉錄反應中的性別特異性差異，其中來自雄性後代的胎盤優先表達與感染和免疫反應相關的基因[122]。研究還表明，產前母親的壓力會在新生兒期後對每個性別的結局產生不同的影響[106]。女性胎兒暴露於壓力的影響持續到青春期前，如焦慮水平增加，執行功能受損，以及與這些行為相關的神經指標（123）。此外，女性，但不是男性，暴露於孕產婦皮質醇水平升高，在懷孕早期顯著擴大扁桃體和增加焦慮水平的童年〔123〕。sAA測量的母親壓力也與女性的消極情緒有關，但與男性後代無關[124]。這些數據表明，早年暴露於環境中會導致胎兒發育過程中出現性二型結局。
結論
雖然基礎糖皮質激素水平對於生育和胎兒存活是必需的，但由於急性HPA軸激活或外源性治療引起的上調可能對生育和胎兒結局產生不利影響。HPA活性升高與下丘腦、垂體和性腺的功能改變有關。此外，壓力母親的後代可以出現異常，包括出生體重減少，焦慮水平較高，HPA軸功能的水平較高，並在發展各種生理疾病的風險增加。
作為應激或外源性糖皮質激素暴露的結果，生殖功能障礙已被記錄在HPG軸的多個組織中，並且在這些組織中的一些組織中已經檢查了這些機制。然而，目前尚不清楚所記錄的表型是源於對靶組織的直接作用還是應激信號的內分泌作用。
此外，其他腎上腺分泌的激素和磁共振信號在生殖系統中的作用尚未明確界定。與這一研究領域相關的其他問題包括試圖分離混雜變量，因為壓力信號通常與其他類型的疾病相關[125]。研究神經內分泌和HPG軸之間的相互作用，特別是為了確定慢性應激如何改變生殖系統組織中的信號通路，將提供對應激介導的功能障礙的具體機制的洞察。
想提高懷孕成功率的女性，在備孕過程中必須注意壓力調節，泰國絕對健康再生醫學中心在做備孕調理前會進行HPA軸水平評估，儘量在整個備孕週期介入HPA軸治療，防止促排週期可移植胚胎數不足或移植失敗，助您好孕。
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