武宗朱厚照生前貪玩，連兒子都沒一個。於是張太后與大學士楊廷和定策，以遺詔遣太監谷大用、大學士梁儲、禮部尚書毛澄等往安陸，迎興獻王長子繼承皇位。世宗名厚熜，乃憲宗之孫、孝宗之侄、武宗之堂弟。其父興獻王朱祐杬封國於安陸。正德十四年，朱祐杬死，朱厚熜 以世子身份理封國事務。至襲封時，時年十五歲。
朱厚熜為人頗具孝道，而且性格堅強，因此雖然是少年天子，卻不願任人擺佈。他要的是獨攬大權，因此才發生了大禮儀之爭。正德十六年（ 公元 1521 年） 四月，朱厚熜從安陸至京師，止於郊外。禮部準備按照皇太子的標準舉行即位儀式。朱厚熜看著長史袁宗皋說：“遺詔是叫我繼承皇位，不是來當太子。”因此拒絕進京。在張太后和群臣的不斷勸說下，直到這天中午，世宗才同意進城，楊廷和本來建議朱厚熜按照禮臣所議論，由東安門入居文華殿，擇日登極，但朱厚熜卻入大明門，在奉天殿登基皇位，改元嘉靖，是為明世宗。
即位後的第五天，朱厚熜詔令禮官集議興獻王祀典和尊稱。禮部尚書毛澄會集六十餘人上議，認為應該效法舊例，稱孝宗為皇考，興獻王及妃為皇叔父母， 祭告上箋稱侄署名。對這種移易父母的辦法，世宗極為不滿，他非常生氣地說：“父母還能改變嗎？ 再議！”大學士楊廷和、蔣冕、毛紀等多次上疏申辯，禮部尚書毛澄也再三執奏，世宗更加不高興了。
嘉靖三年（公元1524年）九月，明世宗更定大禮，稱孝宗為皇伯考、張太后為皇伯母、興獻皇帝為皇考、興獻王妃為聖母，皇考的名分自此確定。
嘉靖七年（ 公元1528年）六月，明世宗頒佈《明倫大典》，肯定其議大禮的成果，同時對議大禮中的反對派官員進行追奪。他在敕令中歷數這一派官員的“ 罪過”，並作出處罰決定。
大禮儀之爭中嘉靖皇帝看似是個嚴厲之君，治國好像也不出錯，不過群臣後來就會發現，他其實就是在這一件事上非常用功，其餘的精力都花在了煉丹上邊。因大禮儀之爭，朱厚熜把治世 能臣楊廷和排擠走了，開始任用幫助他更定父母名分的張璁為首輔。本朝初年，政治氣象頗顯 銳意進取之勢，連宦官干政的問題，朱厚熜都看得一清二楚，所以嘉靖一朝宦官並沒有掌握過多權力。但嘉靖中期之後，皇帝大權在握，天下看似太平無事，朱厚熜就把興趣轉移到其他地方去了。
朱厚熜最關心的不是國家大事，更不是百姓，而是自己。怎樣活得長久，甚至長生不老，這個問題一直困擾著世宗。於是他到處求仙問道，煉丹不止，為的就是破解生死謎題。嘉靖五年，朱厚熜下詔招來龍虎山的道士邵元節，相談之下，對邵元節非常欣賞，還讓他求雨求雪，試試他的道行。這個邵元節一定是個氣象專家，和諸葛亮一樣上知天文下曉地理、能掐會算，求雨求雪竟都靈驗，因此被朱厚熜封為“ 真人”“ 總領道教”。從此邵元節寵遇日隆，過了三年，授紫衣玉帶，賜“ 真人府”，免租免稅，日子逍遙。
說來也奇怪，朱厚熜在位近十年還是沒有孩子，邵元節為了感恩就自願為皇帝求子。這回邵元節又撞了大運，嘉靖十五年(公元1536年)以後，朱厚炮一連生了幾個兒子，這功勞邵元節自然佔了大半，他的官職被升至一品，賜了個“禮部尚書”的虛銜。不過邵元節沒有享受榮華富貴多久，嘉靖十八年就病死了。
世宗因為常年服用含毒藥物，導致性情乖戾、暴躁不已，對待太監和宮女的態度極差，虐待是常有的事情，幾百人都被毆打致死。當時，朱厚炮為了長生不老，試驗以“吸風飲露之道”成仙，命宮女凌晨開始採集葉子上的甘露，許多宮女因此累倒病倒，甚至因此死去。終於有一天，一些宮女受不了這種折磨，想出了一個計劃阻止嘉靖。
嘉靖二十一年(公元1542年)十月二十一日夜，朱厚熜在端妃曹氏處留住，待侍從退下之後，一群黑影潛了進來。為首的是一個叫楊金英的宮女，她們潛進來不為別的，竟是想勒死皇帝！楊金英顫抖著將繩套伸向了皇帝的脖子，勒緊。皇帝常年服藥，體弱神虛，很快就因驚嚇過度暈了過去。但這時卻出了意外，原來楊金英過於緊張將繩子打成了死結，一眾宮女精神緊繃，也忘了將繩子解開重新打結。此時另一個名叫張金蓮的宮女，見事情不成，太過害怕，自己偷偷跑掉，向方皇后通風報信去了。
方皇后聽到消息後大驚，趕緊親自帶人趕向案發地點，這時宮女們還在嘗試勒死皇帝，被逮個正著。宦官解下繩子，皇后傳喚御醫。朱厚熜昏迷不醒，服下御醫配製的藥，六七個小時後才甦醒過來，一個多月後才恢復說話能力。此事發生在壬寅年，所以被稱為“壬寅宮變”。
這可算是通天的大案，皇帝睡覺宮女都能趁機謀害，歷朝歷代都很少有。嚴加審問之後，宮女們供出了主謀一一王寧嬪，她們全部被凌遲處死、滿門抄斬。皇后誣告端妃曹氏事前知道此事，曹氏一家也被一併處以極刑。世宗認為自己沒被勒死是有原因的，是因為天上的神仙保護 了他，從此之後更加篤信道教，在求神求仙的道路上越走越遠。但從此以後皇帝就不敢在後 宮住了。他搬到了西苑，和外界的來往越來越少，專心問道。
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