武宗朱厚照生前贪玩，连儿子都没一个。于是张太后与大学士杨廷和定策，以遗诏遣太监谷大用、大学士梁储、礼部尚书毛澄等往安陆，迎兴献王长子继承皇位。世宗名厚熜，乃宪宗之孙、孝宗之侄、武宗之堂弟。其父兴献王朱祐杬封国于安陆。正德十四年，朱祐杬死，朱厚熜 以世子身份理封国事务。至袭封时，时年十五岁。
朱厚熜为人颇具孝道，而且性格坚强，因此虽然是少年天子，却不愿任人摆布。他要的是独揽大权，因此才发生了大礼仪之争。正德十六年（ 公元 1521 年） 四月，朱厚熜从安陆至京师，止于郊外。礼部准备按照皇太子的标准举行即位仪式。朱厚熜看着长史袁宗皋说：“遗诏是叫我继承皇位，不是来当太子。”因此拒绝进京。在张太后和群臣的不断劝说下，直到这天中午，世宗才同意进城，杨廷和本来建议朱厚熜按照礼臣所议论，由东安门入居文华殿，择日登极，但朱厚熜却入大明门，在奉天殿登基皇位，改元嘉靖，是为明世宗。
即位后的第五天，朱厚熜诏令礼官集议兴献王祀典和尊称。礼部尚书毛澄会集六十余人上议，认为应该效法旧例，称孝宗为皇考，兴献王及妃为皇叔父母， 祭告上笺称侄署名。对这种移易父母的办法，世宗极为不满，他非常生气地说：“父母还能改变吗？ 再议！”大学士杨廷和、蒋冕、毛纪等多次上疏申辩，礼部尚书毛澄也再三执奏，世宗更加不高兴了。
嘉靖三年（公元1524年）九月，明世宗更定大礼，称孝宗为皇伯考、张太后为皇伯母、兴献皇帝为皇考、兴献王妃为圣母，皇考的名分自此确定。
嘉靖七年（ 公元1528年）六月，明世宗颁布《明伦大典》，肯定其议大礼的成果，同时对议大礼中的反对派官员进行追夺。他在敕令中历数这一派官员的“ 罪过”，并作出处罚决定。
大礼仪之争中嘉靖皇帝看似是个严厉之君，治国好像也不出错，不过群臣后来就会发现，他其实就是在这一件事上非常用功，其余的精力都花在了炼丹上边。因大礼仪之争，朱厚熜把治世 能臣杨廷和排挤走了，开始任用帮助他更定父母名分的张璁为首辅。本朝初年，政治气象颇显 锐意进取之势，连宦官干政的问题，朱厚熜都看得一清二楚，所以嘉靖一朝宦官并没有掌握过多权力。但嘉靖中期之后，皇帝大权在握，天下看似太平无事，朱厚熜就把兴趣转移到其他地方去了。
朱厚熜最关心的不是国家大事，更不是百姓，而是自己。怎样活得长久，甚至长生不老，这个问题一直困扰着世宗。于是他到处求仙问道，炼丹不止，为的就是破解生死谜题。嘉靖五年，朱厚熜下诏招来龙虎山的道士邵元节，相谈之下，对邵元节非常欣赏，还让他求雨求雪，试试他的道行。这个邵元节一定是个气象专家，和诸葛亮一样上知天文下晓地理、能掐会算，求雨求雪竟都灵验，因此被朱厚熜封为“ 真人”“ 总领道教”。从此邵元节宠遇日隆，过了三年，授紫衣玉带，赐“ 真人府”，免租免税，日子逍遥。
说来也奇怪，朱厚熜在位近十年还是没有孩子，邵元节为了感恩就自愿为皇帝求子。这回邵元节又撞了大运，嘉靖十五年(公元1536年)以后，朱厚炮一连生了几个儿子，这功劳邵元节自然占了大半，他的官职被升至一品，赐了个“礼部尚书”的虚衔。不过邵元节没有享受荣华富贵多久，嘉靖十八年就病死了。
世宗因为常年服用含毒药物，导致性情乖戾、暴躁不已，对待太监和宫女的态度极差，虐待是常有的事情，几百人都被殴打致死。当时，朱厚炮为了长生不老，试验以“吸风饮露之道”成仙，命宫女凌晨开始采集叶子上的甘露，许多宫女因此累倒病倒，甚至因此死去。终于有一天，一些宫女受不了这种折磨，想出了一个计划阻止嘉靖。
嘉靖二十一年(公元1542年)十月二十一日夜，朱厚熜在端妃曹氏处留住，待侍从退下之后，一群黑影潜了进来。为首的是一个叫杨金英的宫女，她们潜进来不为别的，竟是想勒死皇帝！杨金英颤抖着将绳套伸向了皇帝的脖子，勒紧。皇帝常年服药，体弱神虚，很快就因惊吓过度晕了过去。但这时却出了意外，原来杨金英过于紧张将绳子打成了死结，一众宫女精神紧绷，也忘了将绳子解开重新打结。此时另一个名叫张金莲的宫女，见事情不成，太过害怕，自己偷偷跑掉，向方皇后通风报信去了。
方皇后听到消息后大惊，赶紧亲自带人赶向案发地点，这时宫女们还在尝试勒死皇帝，被逮个正着。宦官解下绳子，皇后传唤御医。朱厚熜昏迷不醒，服下御医配制的药，六七个小时后才苏醒过来，一个多月后才恢复说话能力。此事发生在壬寅年，所以被称为“壬寅宫变”。
这可算是通天的大案，皇帝睡觉宫女都能趁机谋害，历朝历代都很少有。严加审问之后，宫女们供出了主谋一一王宁嫔，她们全部被凌迟处死、满门抄斩。皇后诬告端妃曹氏事前知道此事，曹氏一家也被一并处以极刑。世宗认为自己没被勒死是有原因的，是因为天上的神仙保护 了他，从此之后更加笃信道教，在求神求仙的道路上越走越远。但从此以后皇帝就不敢在后 宫住了。他搬到了西苑，和外界的来往越来越少，专心问道。
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