大家一聽“深度學習” 就覺得很高深，那麼今天為大家介紹的這篇文章旨在使用術前計算機斷層掃描（CT）圖像開發基於深度學習的signature，以預測預後並從輔助化療中受益。該研究提出了一種新型的深度神經網絡（S-net），以構建CT signature來預測457名患者的無病生存期（DFS）和總體生存期，並在1158名外部驗證隊列中進行驗證。
材料和方法
1）研究設計和患者隊列
在該研究中，作者收集了總共1615例GC患者的數據，包括訓練457例，驗證1158例。胃癌患者選擇的標準是組織學證實是GC患者，手術切除前30天進行標準的無增強和對比增強腹部CT檢查，進行了淋巴結清除術，切除淋巴結15個以上，具有完整的臨床病理和隨訪數據，無其他併發惡性腫瘤。將在CT上無法識別出原發性腫瘤，或者以前接受過抗癌治療的患者排除在外。驗證的數據採用了與上述選擇標準相同的1158例患者。術後2年每6-12個月對患者進行腹部CT掃描，之後每年進行一次。表1總結了這兩個隊列的詳細臨床病理數據。
表1. 訓練和驗證隊列中患者的臨床病理特徵
2）CT採集和圖像處理
所有患者在手術前均接受了對比增強的腹部CT掃描，並進行了CT採集和圖像處理。
3）深度學習signature的開發
作者提出了一種新穎的深度神經網絡，可以根據CT圖像預測患者的死亡風險，該CT圖像根據其結構形狀被稱為“ S-net”。S-net的體系由兩個主要組件組成：多級特徵流融合和多尺度特徵池。S-net與傳統的深度卷積神經網絡不同的是它引入了多級特徵流融合的概念。其基本原理是淺層的低層特徵（例如，局部邊緣和紋理）和深層的高層特徵（例如，總體疾病外觀）都是用於生存分析的有用信息。因此它允許提取和整合複雜腫瘤表型的全面多尺度圖像特徵。為了最大程度地降低過度擬合的風險，作者採用了包括數據擴充，批量標準化和內部交叉驗證等幾種策略。為了研究圖像中的哪些區域和哪些類型的特徵對於生成S-net的特定預測很重要，作者提出了引導梯度加權類激活映射。
4）與預後的關聯性評估
作者首先評估了深度學習（DL）signature是否可以區分具有不同預後的患者，包括DFS和OS。使用X-tile方法根據與OS的關聯在訓練隊列中選擇DL分數的最佳截止值。Harrell的一致性指數（C-index）和與時間有關的ROC分析用於評估DL signature的準確性，以進行預後預測。
5）與臨床病理因素整合以改善預後
在這一部分，為了證明DL signature在DFS和OS中的價值，作者結合了影像學特徵和臨床病理因素構建了一個綜合的列線圖。作為對比，作者又僅根據預後的臨床病例因素建立了臨床病理列線圖。這裡面列線圖是在訓練隊列中基於多變量Cox迴歸分析開發的，並在驗證隊列中對校準，區分，重新分類和臨床實用性進行了測試。生成了校準曲線將預測的生存概率與實際概率進行比較。為了量化預測準確性的相對改進，計算了淨重分類改進（NRI）。利用預測誤差曲線和綜合Brier評分評價模型的綜合性能。採用決策曲線分析法對不同閾值概率下的淨收益進行量化。
6）評估與化療益處的關聯
在這一部分，作者評估了DL signature預測II期和III期GC患者輔助化療獲益的能力。作者使用DeLIS分數的三分位數將II期和III期患者分為3組：高，中和低風險組。作者使用匹配策略來平衡每一組中的患者。匹配變量有：年齡，性別，分化，癌胚抗原，癌抗原19-9，位置，浸潤深度（T期），淋巴結轉移（N期），大小和Lauren類型。除三分位數外，作者還測試了II / III期患者中DeLIS的中位數作為臨界值。最後，在沒有匹配的II期或III期GC患者的原始隊列中評估了DL signature的預測價值。
7）統計分析
使用連續性檢驗的t檢驗和分類變量的卡方檢驗或Fisher精確檢驗比較了兩組。根據Kaplan-Meier方法生成生存曲線，並使用對數秩檢驗進行比較。用Cox比例風險模型進行單因素和多因素分析。通過Cox模型評估DL signature和輔助化療之間的相互作用。使用R和SPSS進行統計分析。
主要結果展示
（1）臨床特徵：表1列出了訓練患者（n=457）和外部驗證患者（n=1158）的詳細臨床病理特徵。
（2）DeLIS的構建：作者訓練了一個深層卷積神經網絡S-net，並建立了一個signature（DeLIS）以根據CT圖像預測生存時間。圖1顯示了訓練集中DeLIS分數的分佈以及CT圖像的一些代表性示例。DeLIS評分和TNM分期存在顯著差異。
圖1. 基於深度學習的成像signature得分在訓練集中的分佈以及CT圖像的一些代表性示例以及使用Guid Grad-CAM進行S-net預測的可視化
（3）影像學特徵與預後之間的關聯：根據訓練集，確定了DeLIS的最佳分界值為-0.040。在訓練集中低DeLIS和高DeLIS患者的OS和DFS有顯著差異。高DeLIS患者的5年OS和DFS分別為30.4％和24.0％，低DeLIS患者為56.1％和61.2％（圖2A）。為了確認DeLIS signature與預後之間的關聯，作者在外部驗證隊列中進行了測試，並發現了相似的結果（圖 2B）。‘
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圖2. Kaplan-Meier根據二分的DeLIS signature分析了胃癌患者的DFS和OS
接下來，作者對臨床病理變量（包括TNM分期和組織學亞型）進行了多元Cox迴歸分析。結果表明在訓練集和驗證集中，DeLIS signature對於OS和DFS仍然是一個獨立的預後因素。作者進一步評估了由各種臨床病理風險因素定義的每個患者亞組中DeLIS signaure的預後價值。結果再次顯示，在由整體分期（II，III，IV），T期，N期，等級，大小，組織學亞型等所定義的所有亞組中，高DeLIS與低DeLIS患者之間的DFS和OS具有顯著差異（圖3）。
圖3. Kaplan-Meier 生存分析
（4）結合臨床病理因素的DeLIS signature的預後準確性：在這一部分，作者首先評估了只有DeLIS signature預測DFS和OS的性能。在驗證集中，DFS和OS的C指數分別為0.719和0.724。然後，使用ROC分析評估了DeLIS預測1年，3年和5年DFS和OS的預後準確性。接下來作者將DeLIS signature與4個臨床病理危險因素（包括腫瘤分化、浸潤深度、淋巴結轉移和遠處轉移）結合起來，建立了DFS和OS的2個列線圖。在1，3或5年時，列線圖的校準曲線顯示，在訓練集和驗證集中，其估計與實際觀察值之間具有很好的一致性。在驗證集中，整合列線圖的鑑別性能與單獨的影像學、TNM分期或臨床病理列線圖相比顯著提高。在訓練和驗證集中，綜合Brier得分相似。相應的預測誤差曲線顯示，與分期和臨床病理列線圖相比，綜合列線圖的預測誤差始終較低。最後，為了量化生存預測準確性的提高，作者計算了綜合列線圖與臨床病理列線圖的NRI，結果顯示訓練集中DFS和OS的NRI分別為0.254和0.362，驗證集中DFS和OS的NRI分別為0.283和0.101。
（5）DeLIS signature與輔助化療獲益之間的關聯：在這一部分為了研究高，中度或低度DeLIS患者是否可以從輔助化療中獲益，作者評估了接受或未接受術後化療的II和III期患者的DeLIS狀態與生存之間的關係。在每個低，中，高DeLIS組中，根據臨床病理特徵在接受和未接受化療的患者之間進行了1：1 PSM，可以減輕研究中混雜因素的影響。匹配後，接受化療的患者的特徵與未接受化療的患者的特徵相似。結果顯示對於II期和III期疾病，高DeLIS組的輔助化療與DFS的改善相關。另一方面，對於低DeLIS組的患者，輔助化療在II期或III期疾病中均不影響DFS。有趣的是，中度DeLIS組的化療生存獲益取決於分期：II期疾病患者未從化療中獲益；相比之下，III期疾病患者確實受益於化療（圖4）。
圖4. DeLIS signature與輔助化療獲益之間的關係
結論：該研究開發並驗證了基於深度學習的CT影像學特徵，以預測切除的GC患者的生存率，這為當前TNM分期系統提供了額外的預後價值。此外，DeLIS分類器可以識別出從輔助化療中獲益最大的II期和III期疾病的高危患者。
