作者丨毛三
2020年1月6日，據外媒消息，生物製藥公司Black Diamond Therapeutics已提交IPO初步招股說明書，計劃募資1億美元。這家位於美國馬薩諸塞州的企業，成為2020年首家申請IPO的生物醫藥公司。Black Diamond Therapeutics專攻靶向別構致癌基因突變，志在開發下一代“不限癌種”的精準療法。針對本次IPO募資用途，該公司表示將用於候選藥物BDTX-189的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗、專有Mutation-Allostery-Pharmacology（突變-變構-藥理學，MAP）平臺的開發等。
值得一提的是，2019年10月，Black Diamond Therapeutics上榜了業內知名的“生物技術猛公司”（FierceBiotech’s 2019 Fierce 15）榜單，這一榜單曾出現過的企業包括著名mRNA療法公司Moderna Therapeutics、明星CAR-T療法公司Juno Therapeutics等等。用FierceBiotech的話說，“這些公司有可能在今後10-20年裡，成為生物醫藥領域裡的重要新生力量。”
那Black Diamond Therapeutics究竟是一家怎樣的公司？
1、從隱匿到亮相：1年，2億美元，3輪融資
據外媒表示，Black Diamond Therapeutics誕生於2015年，由David M. Epstein博士和Elizabeth Buck博士聯合創立，早期一直在紐約和位於巴塞爾的Ridgeline Discovery Engine以隱身模式運作。直到2017年，因開始與Versant Ventures一起構建MAP平臺和化學發現引擎，
Black Diamond Therapeutics才走出隱匿模式。正式亮相是在2018年底。那一年12月12日，Black Diamond Therapeutics宣佈完成2000萬美元A輪融資，由Versant Ventures獨家投資。
而僅僅一個月後，Black Diamond Therapeutics又宣佈完成由New Enterprise Associates和RA Capital Management共同領投的8500萬美元B輪融資。這一時間節點，該公司宣佈計劃未來24個月內將兩到三個候選藥物推進至臨床階段，並加強其平臺快速識別癌症突變和開發精準靶向藥物的能力。
到2019年12月5日，Black Diamond Therapeutics再次宣佈完成8500萬美元的C輪融資，本輪融資由Tavistock Life Sciences旗下子公司Boxer Capital領投。這也是該公司成立以來的第三輪融資。本輪融資主要用於：1、針對表皮生長因子受體(EGFR)和人類表皮生長因子受體 (HER2)中ErbB激酶的致癌驅動突變進行研究，推進其先導候選藥物的開發；2、2020年上半年開始對其最先進的候選藥物BDTX-189進行1/2期臨床試驗；3、繼續擴展早期研究項目和MAP平臺，以識別靶向致癌突變。
“Black Diamond Therapeutics的MAP平臺可能會徹底改變開發新的腫瘤治療方法的方式，尤其是一些很難治療的癌症。”Boxer Capital首席執行官Aaron Davis在評論這項投資時表示。
總之，在僅一年的時間中，Black Diamond Therapeutics完成了近2億美元的三輪融資。
2、開發新一代“不限癌種”的精準療法
“該公司率先發現了與腫瘤無關的小分子療法，”是目前Black Diamond Therapeutics在業界的定位。而這一背後的核心支撐，便是其獨有的MAP技術平臺。據瞭解，該平臺旨在分析群體基因測序數據，發現具有致癌能力的基因突變（allosteric mutations），並將具有相同作用機制或者結果的別構基因突變歸納為一組，然後有針對性地開發抑制劑。
“別構突變”是使得癌基因被激活的兩大因素之一，主要發生在酶作用位點的遠端，通過造成大規模的構象變化（conformational change），從而激活腫瘤驅動因子，使腫瘤抑制因子失活。相比較為常見的“激酶結構突變”，以“別構突變”為原理的抗癌療法至今仍缺少研究。
這一背景下，MAP平臺通過對“別構突變”進行相關研究，它先尋找突變（Mutations），再分析別構突變如何致癌（Allostery），最後根據藥理學設計出抗癌藥物（Protein Pharmacology）。
“我們的基本發現是在ATP結合位點（大多數激酶結構域抑制劑與激酶的ATP結合位點結合）之外存在全套致癌病變，這些病毒被共同的機制激活，並受到單一類藥物的抑制。” Black Diamond Therapeutics創始人兼首席執行官David Epstein表示，“我們的平臺產生的單分子能夠處理整個籃子的突變。”
也就是說，基於MAP平臺開發的抑制劑，具有同時抑制多種別構基因突變導致的癌症的潛力。
據悉，Black Diamond Therapeutics公司的MAP平臺研發管線中有5款在研新藥，其中三個已經通過領導優化或IND研究，同時公司前2款新藥靶向在變構位點產生突變的EGFR和HER2蛋白。
Black Diamond Therapeutics在研管線 （圖片來源：公司官網）
在以上研發管線中，BDTX-189是Black Diamond Therapeutics的主要候選藥物，這是一種與腫瘤無關的抑制劑，預計將於2020年晚些時候進入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
BDTX-189被設計為一種口服、不可逆的小分子抑制劑，其靶向表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2）中ErbB激酶的非藥物致癌驅動突變。當前，儘管針對EGFR ATP位點突變體取得了臨床成功，但目前尚無FDA批准針對具有變構性EGFR突變的藥物。
“我們的主要候選藥物是一種有效的，且具有腦滲透性的選擇性小分子抑制劑。我們已經在動物模型中觀察到了它可測量的腦部暴露。”Black Diamond Therapeutics方表示。與此同時，該公司也正在完成對膠質母細胞瘤候選治療藥物的臨床前研究。
當然，從目前業務層面來看，Black Diamond Therapeutics可謂是生物製藥公司的典型代表，一面是難以盈利的財務數據，一面是鉅額的研發支出。
結語
近年來，別構藥物由於高選擇性、更容易成藥、調控更精準等原因，不僅成為投資者熱捧的小分子新藥研究方向，且在別構位點藥物開發領域，諸多公司如HotSpot Therapeutics、Revolution Medicines、Relay Therapeutics 等，甚至Gilead、Novartis等的製藥界巨擎都已入場佈局。
不過，巨大誘惑面前也應該認識到的是，由於受技術限制，多數別構抑制劑並非來自設計而是意外發現，當下尋找別構結合熱點的技術也還需實踐驗證，未來別構調控藥物開發依舊充滿困難和不確定性。
同樣，無論是一年完成3輪融資，還是成功搭建MAP平臺，亦或籌備IPO上市，對於Black Diamond Therapeutics來說，一切也才剛剛開始。
