開篇語
全中國近四個月的新冠之戰取得重大階段性勝利。在大家繼續防控不鬆懈和隔離調整之際，呼吸人已經開始了對新冠疫情過去和未來的思考。新冠疾病的出現對於呼吸系統疾病意味著什麼？新冠救治過程中有哪些探索和體會？呼吸人在此次疫情中的特殊位置和重要作用是怎樣的？新冠給未來的呼吸學科發展將帶來哪些挑戰和變化……？《呼吸界》從今天起推出系列報道「新冠新啟示」。通過專訪在此次新冠之戰中發揮主要作用的呼吸學科領軍、各省市新冠救治專家組負責人、赴湖北醫療隊隊員以及PCCM學員……等，讓每一位呼吸人分享他們的親身經歷和寶貴經驗，共同思考和感悟呼吸人的特殊使命和呼吸學科未來的發展之策。在此也特別期待，無論您在任何地區和崗位，直接或間接參與了抗疫之戰，請把您的經驗和體會分享出來，您的點滴體會都是彌足珍貴的。（《呼吸界》投稿郵箱：[email protected]）
在一線抗疫的兩個多月，我先後在武漢東西湖方艙醫院和武漢同濟醫院中法新城院區參與輕症、危重症患者的診治。從方艙醫院到重症病房，我見到了
從只有一些上呼吸道感染症狀的輕症患者，到只能用上ECMO方能堪堪維持氧合與通氣的「大白肺」危重症患者，COVID-19臨床症狀、影像、受累器官、進展速度、嚴重程度的多樣性……這種感官上的過度、認識上的轉變，對我個人而言是一次次巨大強烈的衝擊。通過這段工作歷程，使我對已有病毒性肺炎的認識得到了加深，也思考了COVID-19的一些獨特之處。所以，今天想分享一個病例給大家，針對在COVID-19治療中尚無定論的激素應用和機械通氣策略進行一些探討。
病毒性肺炎中的抗生素應用：入院前已多日不發熱，入院後第二天又出現發熱，且白細胞升高，我們考慮在她在病毒感染的基礎上還合併了細菌感染
圖：為重症患者做床旁超聲
這是1例老年重症COVID-19病例，患者是一名60歲女性，她是地地道道的湖北武漢人。2020年2月4日，這名患者因「間斷髮熱12天」入院。詢問病史時我們發現，她既往有胸腔積液、糖尿病及右手骨折史。入院前的12天左右出現發熱、乾咳、呼吸困難，伴腹瀉、噁心、嘔吐、納差、頭痛、頭暈、肌肉痠痛、乏力等症狀。入院前5天的胸部CT顯示她的雙肺有瀰漫的磨玻璃影，沿胸膜下及支氣管血管束周圍分佈。入院2天前，患者通過查咽拭子SARS-CoV-2核酸陽性被確診為COVID-19患者，開始口服奧司他韋及莫西沙星治療。
這位老年患者入院時體溫保持在36.8℃，並無發熱，脈搏84次/分，血壓122/70mmHg，呼吸頻率22次/分，儲氧面罩15L/min時指尖氧飽和度SpO2 92%，血常規也大致正常。當時我們採用的是
病毒性肺炎的基礎治療即抗病毒治療。考慮到對新型冠狀病毒確實有效的抗病毒藥物現仍不確切，包括瑞德西韋等藥物在內的多項臨床研究當時正在開展之中，尚無定論，也鑑於患者COVID-19診斷明確，我們應用了洛匹那韋利托那韋抗病毒治療，丙種球蛋白靜點增強免疫，輸注恢復期血漿200ml，希望能通過被動免疫的方式使患者獲得特異性抗體，幫助患者的機體清除病原體。然而，就在患者入院後第二天就出現了發熱，血常規示白細胞及中性粒細胞升高。我們考慮到患者的病程已近2周，有可能是在病毒感染的基礎上合併了細菌感染，按照社區感染予頭孢曲松聯合阿奇黴素經驗性抗細菌治療並覆蓋非典型病原體，同時給予祛痰治療。
這些特點均提示她可能從激素治療中獲益，我們在患者入院6天起開始用激素……可患者還是從I型呼吸衰竭進展為II型呼吸衰竭，當時情況危急
圖：與護士一起為ECMO俯臥位患者擺體位、整理管路
患者剛入院時，應用儲氧面罩吸氧15L/min，呼吸頻率20-25次/分，血氣分析提示I型呼吸衰竭。入院後剛開始我們對她應用的是經鼻高流量吸氧，流量50L/min，吸氧濃度0.8-1.0，氧合指數60-80mmHg，呼吸頻率25-35次/分。後來改為無創呼吸機輔助通氣，S/T模式，IPAP 14cmH2O，EPAP 8cmH2O，FiO2 0.9，Vt 600-700ml，MV 22L/min，應用正壓通氣後，患者氧合指數稍有改善，約90mmHg。這是一位存在呼吸衰竭的危重症患者，入院時血沉、C反應蛋白、鐵蛋白、IL-2R及IL-6等炎症指標即明顯升高，並且胸部CT十分符合機化性肺炎改變，這些特點均提示她可能從激素治療中獲益。因此，在患者入院後的第6天，我們開始對她用激素治療，給予了甲強龍40mg每日兩次（甲強龍1.3mg/kg/d）靜點的抗炎治療。
當患者入院1周時，這個節點我的印象非常深刻，她的情況很不好，血常規示白細胞、中性粒細胞明顯升高，降鈣素原輕微升高 ，考慮當時已經加用了激素，並且病毒感染後易合併二重感染，不排除有繼發細菌、真菌感染，於是我們立即停用頭孢曲松及阿奇黴素，升級為亞胺培南西司他丁聯合伏立康唑抗感染治療。此時，患者的呼吸頻率已增加至40次/分左右，呈胸腹矛盾呼吸，血氣分析由最初的I型呼吸衰竭進展為II型呼吸衰竭，情況危急。這個節點對我們的考驗很大，患者感染、呼吸衰竭都在進展中，且應用無創機械通氣的條件下呼吸驅動強，氣壓傷風險高，如果不積極干預，恐怕會有生命危險。因此，我們立即對她進行了氣管插管，予以有創機械通氣，初始為PCV模式，PC 16cmH2O，PEEP 12cmH2O，FiO2 0.9，RR 25bpm，氣管插管期間予鎮痛、鎮靜治療。
通過一系列的治療以後，患者的低氧血癥和呼吸性酸中毒逐漸得到了改善，氧合指數上升至160-200mmHg，呼吸支持力度逐漸下調至PSV模式，PS 10cmH2O，PEEP 8cmH2O，FiO2 0.45，且神志清楚，咳痰能力較好。插管4天后，患者終於能通過自主呼吸試驗，我們都很開心，對她拔除氣管插管，序貫經鼻高流量吸氧，患者的氧合指數得到繼續改善。
激素從減量到停用是一個逐漸遞減的過程，在仔細觀察中謹慎調整……治療過程中同時注意血栓形成、凝血因子及血小板的消耗，及時給予抗凝治療
圖：為患者更換ECMO管路
在治療過程中，還有一個最大的疑問是用上激素之後如何停用？
從減量到停用，是一個逐漸遞減的過程，監測氧合、影像學改變，在仔細觀察中小心謹慎地做調整，同時還要注意動態評估免疫狀態，如監測淋巴細胞總數及淋巴細胞亞群，密切觀察有無應用激素的不良反應，如繼發感染、消化道出血、血壓血糖升高等。我們給患者應用甲強龍40mg每日兩次10天后，患者的淋巴細胞明顯減少，結合當時患者已脫機拔管、氧合改善，因此將激素逐漸減量至甲強龍40mg每日一次靜點6天。待患者感染指標逐漸好轉，病原學方面，痰細菌、真菌塗片及培養均陰性，呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、嗜肺軍團菌IgM抗體均陰性。先後將抗細菌藥物降階梯至哌拉西林舒巴坦、頭孢曲松，兩週後停用伏立康唑。患者入院後第11天、12天，我們對其連續複查咽拭子SARS-CoV-2核酸兩次均陰性，停用洛匹那韋利托那韋，應用洛匹那韋利托那韋抗病毒治療10天，期間患者無顯著不良反應，呈持續好轉趨勢。這時再調整激素，逐漸減量，潑尼松30mg每日一次口服5天、潑尼松20mg每日一次口服6天、潑尼松15mg每日一次口服3天，直至最後停用。
患者剛入院時的凝血顯示為凝血酶原時間、活化的部分凝血酶原時間大致正常，纖維蛋白原略升高，D-二聚體明顯升高達19.43μg/mL，入院1周後，纖維蛋白原明顯下降，血小板在正常範圍內呈下降趨勢。我們也在其他多位危重症患者中遇到了這種情況。此時，我們考慮她存在血栓形成、凝血因子及血小板的消耗，因此給予了低分子肝素預防性抗凝。住院期間，患者曾有谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶、γ-谷氨酰基轉移酶升高，低蛋白血癥，也曾出現低鉀血癥、低鈉血癥，我們同時給予她腸內營養、補充白蛋白、保肝、抑酸、補鈣、降糖、調節腸道菌群等對症支持治療，最終取得了較好的治療效果。患者未再發熱，呼吸困難逐漸減輕，應用鼻導管吸氧3L/min時指尖氧飽和度可達98%以上，感染指標恢復正常，炎性因子逐漸下降，肝臟、心臟、凝血、內環境等多系統功能逐漸恢復正常，複查胸部CT示雙肺磨玻璃影、胸膜下斑片影較前吸收，雙肺胸膜下可見牽拉支擴、胸膜下線等纖維化徵象。以下是患者的CT對比圖：
圖：患者CT對比
合併慢性基礎疾病的老年人群是重型新型冠狀病毒肺炎的好發人群，對此部分患者的綜合管理對於改善其預後至關重要
從這個案例我得到的啟示和思考是，合併慢性基礎疾病的老年人群是重型新型冠狀病毒肺炎的好發人群，對此部分患者的綜合管理和積極干預對於改善其預後至關重要。這是一例患有糖尿病的老年女性，入院時她就存在I型呼吸衰竭，診斷為重型新型冠狀病毒肺炎，後續病情進展為危重型，需要有創機械通氣。
由於慢性基礎疾病造成相應臟器代償能力差、對缺血缺氧更加敏感，對此部分患者的綜合管理對於改善其預後至關重要，包括抗病毒治療、抗繼發感染、抗炎、呼吸支持、預防性抗凝、增加免疫力、營養支持、臟器功能保護、控制血壓血糖、維持水電解質平衡等等。除抗病毒治療這一基礎治療外，激素和呼吸支持是其中尤為重要的兩個方面。
激素在肺炎特別是病毒性肺炎的治療中是否應用、如何應用一直是一個有爭議的問題。在中國的一項納入2141例甲型H1N1流感肺炎患者的研究[1]中，低至中等劑量的激素（甲潑尼龍25-150mg/天或等量其他種類激素）可降低氧合指數低於300mmHg患者的病死率。在一項納入401例SARS患者的回顧性研究[2]中，合理應用激素可降低危重症患者的病死率、縮短其住院時間，且並不引起繼發感染及其他併發症。一項系統回顧[3]顯示，激素可降低重症社區獲得性肺炎患者的病死率並減少機械通氣的使用。一項Meta分析[4]發現，延長的甲潑尼龍治療（≥7天）可加速ARDS病變的吸收，縮短患者恢復至無需呼吸支持的時間並減少此過程中的死亡和住院期間死亡，且不增加感染風險。與COVID-19相似，SARS患者存在多種炎症因子升高，在應用激素治療5-8天后，IL-8、單核細胞趨化蛋白-1、IFN-γ誘導性蛋白-10等炎症因子明顯下降[5]。
然而，激素的應用，特別是大劑量、長療程的應用，可能會導致繼發感染、消化道出血、血壓及血糖難以控制、骨質疏鬆甚至股骨頭壞死、水電解質紊亂等併發症。在一項納入478例甲型H7N9流感患者的多中心、回顧性研究中，激素治療是甲流病毒排毒時間延長的危險因素 [6]。
綜上，應用激素的獲益在於改善重症患者氧合、抑制炎症反應、加速肺部病變吸收、減少機械通氣的使用，有望降低病死率，弊端在於延長病毒排毒時間、繼發感染及其他激素相關併發症。我們應該注意到充分權衡激素在病毒性肺炎治療中的利與弊，謹慎使用激素這把雙刃劍。如需應用激素治療，則應在危重症、病情快速進展的患者中儘早使用，以最大程度地緩解病情進展，並減少不良反應。
中國的COVID-19診療方案[7]中，推薦對於氧合進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎症反應過度激活狀態的患者，酌情短期內使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當於甲潑尼龍1-2mg/kg/d。根據專家共識[8]，在重症COVID-19患者中激素可短期應用（≤7天）低至中等劑量（甲潑尼龍≤0.5-1mg/kg/d或等量其他種類激素）。
根據我們團隊的經驗，在危重症、炎症指標明顯升高、氧合持續惡化、影像學快速進展、臨床及影像提示繼發機化性肺炎的COVID-19患者中，應用甲潑尼龍1-2mg/kg/d的初始劑量，密切監測有無激素相關不良反應，後續根據臨床、氧合、影像逐漸減量，治療的有效性及安全性均較為滿意。
在本案例中，該患者在應用激素的第3天出現血常規中白細胞、中性粒細胞驟升這一繼發感染徵象，時間間隔短，因此我們認為，繼發感染由激素應用導致的可能性不大，在應用激素過程中本例患者也並未生其他明顯的不良反應，激素的用量和療程相對安全。在新型冠狀病毒肺炎中，激素是否會延長排毒時間？是否可切實改善重症患者氧合？是否能減輕遺留的肺間質纖維化？激素的用量和療程到底應該如何把握？這些問題，都有待今後開展大規模的隨機對照研究或隊列研究來回答。
在早期應用無創機械通氣效果欠佳後應及時進行氣管插管，氧合得到改善及時脫機拔管
有創機械通氣的時機是重症新型冠狀病毒肺炎患者救治中另一個非常需要注意的問題。根據我們的經驗，不能因為患者氧合可由經鼻高流量維持，或擔心插管後發生呼吸機相關性肺炎、氣壓傷就延遲插管，在患者因長時間缺血缺氧發生呼吸肌疲勞、臟器功能不全後，氧合實在難以維持時才進行氣管插管，插管的風險更高，後續的臟器功能維護更加困難。如本例患者，在入院後9天持續氧合指數<100mmHg>短期的有創機械通氣可有效降低氧耗、改善氧合、緩解呼吸肌疲勞，又可減少呼吸機相關性肺炎、氣壓傷等併發症的發生。另一方面，在嚴格防護的前提下，氣管插管對於醫護人員也是相對安全的，根據我們團隊對於病房物表及環境的檢測，在有氣溶膠產生的操作時，空氣樣本的SARS-CoV-2核酸檢測是陰性結果。
根據COVID-19患者存在肺水腫、透明膜形成這些提示早期ARDS的病理改變，在危重症患者中應給予及時及恰當的激素聯合機械通氣，以延緩ARDS的進展[9]。本例危重症患者在入院後早期應用抗病毒、激素抗炎及機械通氣治療等綜合治療，治療效果好，肺部病變吸收明顯，且無治療相關併發症發生，或可為同類患者的治療提供參考。
綜合的治療方案、積極全面的臟器支持，顯得尤為重要，特別是對於合併基礎疾病的老年重症患者。新型冠狀病毒肺炎診治領域仍有許多未知，需要我們不斷總結經驗教訓，積極開展臨床與基礎研究，完善對這一新發傳染病的認知。
圖：中日醫院馳援武漢的PCCM fellow合影
「這次疫情對我來說像一次『總考核』。可以說，沒有PCCM專培項目，我是不可能沉著應對在疫情一線每天身邊發生著的一切。」這是剛剛從武漢凱旋正在隔離的中日醫院呼吸中心張帥的由衷感慨。2017年底，張帥進入PCCM專培項目，經歷了呼吸與危重症醫學科普通病房、ICU以及呼吸中心診察部輪轉，先後擔任病房與ICU住院總醫師。這兩年半的培訓，得以讓她對呼吸與危重症醫學的臨床思維、規範化診療的理念在潛移默化中形成並強化，能讓她所學的知識與技能經得起這場疫情的考驗，同時也是對心理素質的一種試煉。然而，這次疫情不僅僅是對個人的一場總考，它是對我們所有PCCM fellow的巨大考驗……
參考文獻
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[2] Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest 2006; 129: 1441–52.
[3] Siemieniuk RAC, Meade MO, Alonso-Coello P, et al. Corticosteroid therapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta- analysis. Ann Intern Med 2015; 163: 519.
[4] Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemieniuk RAC, Kocak M. Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: analysis of individual patients' data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Intensive Care Med. 2016;42(5):829-840.
[5] Lam CW, Chan MH, Wong CK. Severe acute respiratory syndrome: clinical and laboratory manifestations. Clin Biochem Rev. 2004;25(2):121-32.
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[7] 國家衛生健康委. 新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）.
[8] Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia (in Chinese). Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020; 43: E007.
[9] Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420-422.
作者介紹
張帥
醫學博士，2015年畢業於首都醫科大學，中日友好醫院呼吸與危重症醫學科醫師，PCCM fellow。主持國家自然科學基金青年科學基金項目一項，以第一作者發表SCI論文6篇，核心期刊論文多篇。
本文完
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採寫編輯：冬雪凝；今日頭條排版：大奔
