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編者按
2019年12月，一場突入其來的新型冠狀病毒肺炎打亂了很多人的生活和工作，面對這場疫情，國家採取了有效的防控措施，使其得到有效控制。近日，原定於武漢召開的CCIF 2020會議改為線上召開，全國心血管醫生分享學術進展，探討疫情下的心血管疾病診療方案。西安交通大學第一附屬醫院張玉順教授解讀了卵圓孔未閉封堵術的循證醫學證據。
幾個世紀以前，人們就從解剖結構上認識了卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO），認為其僅是房間隔的原發隔和繼發隔沒有完全融合所形成的裂隙樣通道，沒有任何臨床意義。直到1877年，德國病理學家Cohnheim屍檢發現與PFO相關的死亡[1]，以及1885年Zahn正式提出反常栓塞的概念，PFO才開始引起專家和學者的關注。 經過100餘年的變遷，隨著超聲影像學的發展，不僅在屍檢時發現PFO處血栓，也開始有了活體騎跨栓的報道。1985年，Nellessen等[2]首次用超聲證實了PFO處騎跨血栓；1994年，Brogno等[3]在PFO處發現騎跨血栓並於左、右心房內檢測到血凝塊，為反常栓塞提出直接證據。因此，近年來提出“病在腦，洞在心”的理論，PFO更是被稱為“腦的後門”。遺憾的是，臨床上找到騎跨血栓的概率很低，大多數反常栓塞的診斷仍為推測性。因而，PFO究竟是作為反常栓塞的“旁觀者”還是“參與者”一度成為爭論的焦點。
早年間觀察性研究結果顯示，封堵PFO預防腦卒中復發是一種安全、有效的方法。1992年，Bridges等[4]封堵36例PFO-反常栓塞患者，隨訪3年中97%無栓塞復發。Wahl等[5]對比分析308例PFO封堵與藥物治療隨訪10年的結果，發現封堵PFO可顯著降低死亡率，顯著降低不明原因卒中（cryptogenic stroke，CS）和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）發生率。Agarwal等[6]對39項經導管封堵PFO（8185例）和19項藥物治療（2142例）研究進行薈萃分析，得出預防反常栓塞性腦血管事件復發，封堵優於藥物治療的結論。Gafoor等[7]對3819例行PFO封堵的患者進行薈萃分析發現，卒中年複發率為0.47%，TIA為0.85%。但這些都是非隨機對照研究，使得隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的結果備受期待。
但早期關於PFO封堵是否優於藥物治療的3項RCT（CLOSURE I[8]、RESPECT[9]和PC研究[10]）由於試驗設計、納入標準不合理，封堵器原因等綜合因素，卻得出陰性或者“半陽性”的結論，與觀察性研究的結果大相徑庭。另有一項RCT直接對比了Amplatzer、StarFlex和Helex 3種封堵器，隨訪5年結果發現，卒中復發風險與封堵器有關[11]，與藥物治療相比，使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使卒中復發相對危險降低61%，Amplatzer PFO封堵器明顯優於StarFlex和Helex封堵器[12]。因此，提出封堵PFO的有效性取決於所使用封堵器的概念。
鑑於上述觀察性研究和RCT的不同結果，封堵術的支持者們強調PFO封堵效果與封堵器相關，而反對者們則強調3項RCT的陰性結果，“封堵需謹慎”一時間成為討論的熱點。而隨著2015年美國TCT會議上公佈了RESPECT研究的陽性長期隨訪結果後，2016年11月，美國FDA最終批准了Amplatzer PFO封堵器的臨床應用，使得PFO介入治療的爭議之聲逐漸湮沒。
如果說，Amplatzer PFO封堵器被批准應用於臨床使得經皮PFO介入治療終於“撥開雲霧見月明”的話，那麼，2017年9月，N Engl J Med上三項RCT研究（CLOSE、REDUCE和RESPECT研究遠期隨訪）結果的公佈[13-15]，最終開闢PFO介入治療的新紀元。無獨有偶，上述3項RCT均得出了相比單純藥物治療，封堵PFO可降低由PFO導致卒中的發生/復發風險。從而，這一技術又被提升到前沿，並催生PFO治療的最新指南和提高其循證醫學證據。2018年，JACC雜誌發表一項來自於南韓的關於高危PFO的DEFENSE研究[16]，發現對於大型PFO、合併房間隔瘤或原發間隔活動度大的PFO，相比單純藥物治療，PFO封堵能降低CS的發生/復發概率。自此，人們的關注焦點已從是否該行PFO封堵轉到如何做好PFO封堵、如何更快的更新指南上。 隨著上述循證醫學證據的推陳出新，2018年，加拿大指南已更新，將封堵PFO作為CS患者的二級預防策略（證據級別A）[17]。隨後，德國指南將封堵PFO預防卒中列為Ia類適應徵[18,19]。同年，來自於英國BMJ雜誌的專家臨床指南意見指出，對於年齡＜60歲，伴有CS的PFO人群，尤其是詳細和廣泛排查仍找不出卒中病因時，封堵PFO是常規治療方案，且優於藥物治療[20]。2019年初，來自JACC雜誌的最新報道顯示，隨訪超過10年的201例患者，PFO封堵的安全性和有效性得到進一步證實[21]。
縱觀歷史長河，回顧經導管封堵PFO預防CS的發展歷程，人們經歷了肯定—懷疑—再肯定的過程。大多數單中心回顧性數據肯定了封堵的安全性和療效，但早期RCT證據又為其打上了大大的疑問號。繼而，專家和學者的批判性分析和進一步的薈萃分析又再次肯定了經導管封堵PFO的有效性，尤其是封堵療效和封堵器密切相關。而隨著最新4項RCT最終結果的公佈，經導管封堵PFO預防卒中的研究終於守得雲開見月明。在2018年9月TCT會議上，已不再討論或爭議經導管封堵PFO是否有效，而是探討如何做好經導管封堵PFO，推進指南的更新。
作為介入心臟病學醫師，我們有充分的理由相信，隨著循證醫學證據的積累，經導管封堵PFO預防CS發生（復發），必然會被更多的醫患認同和接受，而制定中國經導管封堵PFO指南，將使該技術更加規範化，且持續健康地發展，最終造福廣大患者。但由於反常栓塞的診斷常為推測性，幾乎高達20%~30%的普通人群、40%的CS和60%先兆型偏頭痛患者都有PFO，PFO相關的神經血管損傷對公共衛生有重大影響，如何對患者進行危險分層，甄別高危PFO人群，確定標準化治療方案，都是我們面臨的重要問題，需進一步探索。
▼參考文獻
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專家簡介
張玉順，主任醫師、教授，醫學博士、博士生導師，西安交通大學第一附屬醫院心血管病醫院副院長、結構性心臟病科主任 。
現任中國人體健康科技促進會結構性心臟病專業委員會主任委員，中國老年保健醫學研究會心臟學會主任委員，中國醫藥信息學會心功能學會副主任委員，中國醫師協會心血管分會委員，中華預防醫學會循證預防醫學專業委員會委員、西安醫學會結構性心臟病學會主任委員，《心臟雜誌》副主編，《中華心血管病雜誌》、《中國醫師進修雜誌》、《臨床軍醫雜誌》和《中國循證心血管醫學》等雜誌的編委。主編專著8部，參編專著10部，發表學術論文150餘篇。主持陝西省重大科技攻關項目、自然科學基金多項項，參與國家科技攻關計劃2項。 獲國家科技進步二等獎1項。陝西省科技進步獎及軍隊科技進步多項。
（來源：《國際循環》編輯部）
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