“這種疾病幾乎可以攻擊人體中的任何部位，並造成毀滅性後果。”
本文來自《Science》4月17日的報道。
在約20張病床的重症監護病房（ICU）中，醫生Joshua Denson對兩名癲癇發作患者進行了評估，其中許多患者患有呼吸衰竭，另一些患者的腎臟處於危險中。幾天前，由於他的團隊試圖挽救一名心跳停止的年輕女子。
杜蘭大學醫學院的肺病和重症監護醫生Joshua Denson說，所有人都有一個共同點，“他們都是COVID陽性的。”
隨著全球已確診的COVID-19病例激增至超過220萬，死亡人數超過15萬，臨床醫生和病理學家正努力瞭解冠狀病毒通過人體內撕裂時所造成的損害。
他們意識到，儘管肺部為重災區，但其覆蓋範圍可以擴展到許多器官，包括心臟和血管，腎臟，腸和大腦。
耶魯大學和耶魯紐黑文醫院的心臟病專家Harlan Krumholz說：“ 這種疾病幾乎可以攻擊人體中的任何部位，並造成毀滅性後果。他領導著多項努力來收集有關COVID-19的臨床數據。“它的兇猛令人歎為觀止。”
瞭解猖狂的情況可以幫助前線的醫生治療絕望而有時又神秘地患病的那部分感染者。
新近觀察到的一種危險的血液凝結趨勢是否會使一些輕度病例轉變為危及生命的緊急情況？在最壞的情況下是否有過分狂熱的免疫反應，提示使用免疫抑制藥物治療可能會有幫助？賓夕法尼亞大學醫院（HUP）的肺病專科醫生Nilam Mangalmurti說：“在我們開始考慮療法時，採用系統方法可能會有所幫助。”
接下來是對病毒如何攻擊身體周圍細胞的快速瞭解，尤其是在大約5％的危重患者中。儘管現在每週有1000多篇論文湧入期刊和預印本服務器，但由於該病毒的行為人類從未見過的，因此難以捉摸。
如果沒有現在才開始的大型，前瞻性對照研究，科學家必須從小型研究和病例報告中獲取信息，這些研究通常以驚人的速度出版，尚未經過同行評審。“隨著這種現象的發展，我們需要保持開放的態度，”一直在拉什大學醫學中心（Rush University Medical Center）治療COVID-19患者的肝臟移植醫生Nancy Reau說。“我們仍在學習。”
感染開始
當被感染的人排出載有病毒的飛沫而其他人則將其吸入時，一種名為SARS-CoV-2的新型冠狀病毒就會進入鼻腔和咽喉。
根據惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和其他地方的科學家的預印，它在鼻子裡找到了一個“受歡迎的家”。
他們發現那裡的細胞富含稱為血管緊張素轉換酶2（ACE2）的細胞表面受體。在整個人體中，通常有助於調節血壓的ACE2標誌著容易感染的組織，因為該病毒需要該受體進入細胞。一旦進入內部，該病毒就會劫持該細胞的機器，製造其無數個副本併入侵新細胞。
隨著病毒的繁殖，受感染的人可能會散播大量病毒，尤其是在頭一週左右。此時可能沒有症狀。否則，該病毒的新受害者可能會發燒，咳嗽，嗓子疼，嗅覺和味覺喪失或頭部和身體疼痛。
如果在此初始階段免疫系統無法抵抗SARS-CoV-2，則病毒會沿著氣管行進，攻擊肺部，從而使其致命。肺呼吸樹的較細，較遠的分支終止於稱為肺泡的微小氣囊中，每個氣囊都由一層同樣富含ACE2受體的細胞排列。
通常，氧氣穿過肺泡進入毛細血管，這些細血管位於氣囊的旁邊，然後氧氣被帶到身體的其他部位。但隨著免疫系統與入侵者交戰，戰鬥本身就破壞了這種健康的氧氣傳輸。一線白細胞釋放出稱為趨化因子的炎症分子，後者又召喚出更多的免疫細胞來靶向並殺死被病毒感染的細胞，從而留下大量的液體和死細胞（膿）。這是肺炎的潛在病理，並伴有相應的症狀：咳嗽，發熱和快速，淺呼吸。
但是其他人則惡化，通常是突然發作，發展為急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）。他們血液中的氧氣水平急劇下降，呼吸變得更加困難。在X射線和計算機斷層掃描上，他們的肺部充滿了白色的渾濁，而在這些渾濁中應該有黑色的空間（空氣）。通常，這些患者最終會使用呼吸機。
許多人患者的屍檢表明，其肺泡中充滿了積液，白細胞，粘液和受損的肺細胞碎屑。
入侵者的影響
在嚴重的情況下，SARS-CoV-2著陸在肺部，可能會對肺部造成嚴重傷害，但是這種病毒，人體對它的反應會傷害許多其他器官，科學家才剛剛開始探索這種危害的範圍和性質。
一些臨床醫生懷疑，許多重症患者病情加劇的驅動力是對免疫系統的災難性過度反應，這種免疫系統被稱為“細胞因子風暴”，其他病毒感染也會觸發這種反應。細胞因子是指導健康的免疫反應的化學信號分子。但是在細胞因子風暴中，某些細胞因子的水平飛漲，遠遠超出了需要，免疫細胞開始攻擊健康的組織。可能會發生血管滲漏，血壓下降，凝塊形成以及災難性器官衰竭。
一些研究表明，住院的COVID-19患者血液中這些炎症誘導細胞因子水平升高。“該疾病的真正發病率和死亡率可能是由對該病毒的不成比例的炎症反應所驅動，”在天普大學醫院（Temple University Hospital）照顧COVID-19患者的肺科醫師Jamie Garfield說。
但是其他人不相信。“似乎已迅速採取行動將COVID-19與這些過度炎症狀態相關聯。斯坦福大學醫學院的肺病重症監護醫生約瑟夫·萊維特（Joseph Levitt）說，我還沒有真正看到令人信服的數據。
他還擔心抑制細胞因子反應的努力會適得其反。幾種靶向特定細胞因子的藥物正在COVID-19患者的臨床試驗中。但是萊維特擔心這些藥物可能會抑制人體抵抗病毒所需的免疫反應。萊維特說：“確實存在進行更多病毒複製的風險。”
同時，其他科學家正在研究一種完全不同的器官系統，他們說這種器官系統正在使某些患者的心臟和血管迅速惡化。
震撼人心
在意大利的佈雷西亞，一名53歲的婦女帶著心臟病的所有典型症狀走進當地醫院的急診室，包括心電圖上的明顯跡象和高水平的血液標誌物，表明心肌受損。進一步的測試顯示心臟腫脹和疤痕形成，左心室（通常是心臟的動力室）如此脆弱，以至於只能抽出正常血液的三分之一。
但是，當醫生尋找表示心臟病發作的阻塞時，他們沒有發現。另一項測試揭示了原因，該名婦女患有COVID-19。
病毒如何攻擊心臟和血管是一個謎，但是許多預印本和論文證明這種破壞是普遍的。
3月25日在JAMA心臟病學雜誌上發表的一篇論文記錄了在中國武漢市416例因COVID-19住院的患者中近20％的患者出現心臟損害。在武漢的另一項研究中，138名住院患者中有44％患有心律不齊。
破壞似乎擴展到血液本身。根據4月10日在《血栓形成研究》上發表的一篇論文，在荷蘭ICU的184名COVID-19患者中，有38％的血液有異常凝結的血液，而近三分之一的血液已經凝結。血塊可能破裂並落在肺部，阻塞了重要的動脈，一種稱為肺栓塞的疾病，據報道已經殺死了COVID-19患者。動脈血塊也可能進入大腦，引起中風。哥倫比亞大學醫學中心心血管醫學研究員Behnood Bikdeli說，許多患者的血栓副產物嚴重升高。
Bikdeli說：“我們越看，血凝塊就越有可能成為COVID-19疾病嚴重程度和死亡率的主要因素。”
感染也可能導致血管收縮。手指和腳趾出現局部缺血的報道—血流減少可能導致手指腫脹，疼痛和組織死亡。
在肺部，血管收縮可能有助於解釋由COVID-19引起的在肺炎中出現的令人困惑的現象的傳聞報道：一些患者的血氧水平極低，但沒有喘氣。在疾病的某些階段，這種病毒可能會改變荷爾蒙的微妙平衡，從而有助於調節血壓並限制進入肺部的血管。
因此，收縮的血管而不是阻塞的肺泡阻止了氧氣的吸收。萊維特說：“有一種理論認為，這種病毒會影響血管生物學，這就是為什麼我們看到如此低的氧氣含量。”
如果將COVID-19定位於血管，那也可能有助於解釋為什麼先前已對這些血管造成損害的患者（例如由於糖尿病和高血壓）面臨更高的嚴重疾病風險。
美國疾病預防控制中心（CDC）最近針對美國14個州的住院患者的數據發現，大約三分之一的人患有慢性肺病，但幾乎有許多人患有糖尿病，而有一半的人已經患有高血壓。
Mangalmurti說，她對我們沒有大量哮喘病或HUP的ICU中患有其他呼吸系統疾病的患者感到震驚。“令我們驚訝的是，危險因素似乎是血管疾病，糖尿病，肥胖，年齡，高血壓。”
科學家們正在努力地瞭解到底是什麼原因造成了心血管損害。該病毒可能會直接攻擊心臟和血管壁，就像鼻子和肺泡一樣，它們富含ACE2受體。或由於肺部混亂導致缺氧會損害血管，或者細胞因子風暴可能會像其他器官一樣破壞心臟。
“我們仍處於起步階段，”克魯姆霍爾茲說。“我們真的不明白誰是脆弱的人，為什麼有些人受到如此嚴重的影響，為什麼如此迅速地發生……以及為什麼對某些人來說很難恢復。”
多個戰場
全球範圍內因呼吸衰竭導致呼吸機短缺的擔憂已經引起了廣泛關注，但透析機被遺忘了。紐約大學Langone醫學中心的神經科醫生Jennifer Frontera說：“如果這些人沒有死於肺衰竭，就死於腎衰竭。”該醫生已經治療了數千名COVID-19患者。
她的醫院正在開發使用不同機器的透析方案，以支持更多患者。透析的必要性可能是因為擁有ACE2受體的腎臟擁有另一個病毒靶標。
根據一份預印本，武漢市85例住院患者中有27％患有腎功能衰竭。另一篇報道說，在武漢市及其附近的近200名住院的COVID-19患者中，有59％的尿液中含有蛋白質和血液，表明腎臟受損。相同的中國預印本報道，患有急性腎損傷（AKI）的患者死亡的可能性是沒有COVID-19的患者的五倍以上。
“肺是主要戰場。但是一部分病毒可能會攻擊腎臟。而且就像在真正的戰場上一樣，如果同時攻擊兩個地方，每個地方都會變得更糟。”中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所的神經科學家賈洪波說。
在一項研究中，從屍檢的腎臟的電子顯微鏡照片中發現了病毒顆粒，表明存在直接的病毒攻擊。
但是腎臟損傷也可能是附帶損害。呼吸機會增加腎臟損害的風險，抗病毒藥物包括瑞昔韋韋也會增加腎臟損害的風險，該藥物正在實驗中應用於COVID-19患者。細胞因子風暴還可以大大減少流向腎臟的血液，從而造成致命的傷害。
而且，諸如糖尿病之類的既往疾病也可能增加AKI的風險。西北腎臟中心首席醫學官蘇珊娜•沃特尼克（Suzanne Watnick）說：“有一整群已經患有某些慢性腎臟病的人，罹患急性腎損傷的風險更高。”
攪動大腦
COVID-19患者的另一組引人注目的症狀集中在大腦和中樞神經系統。Frontera說，需要神經科醫生來評估她醫院中5％至10％的冠狀病毒患者。但她說，這“可能是對大腦掙扎的人數的低估”，尤其是因為許多人使用鎮靜劑並使用呼吸機。
Frontera曾見過患有腦炎性腦炎，癲癇發作和“交感神經風暴”的患者，這種免疫反應是細胞因子風暴的大腦形式。一些患有COVID-19的人會暫時失去意識。其他人有中風。許多人報告失去了嗅覺。
Frontera和其他人想知道，在某些情況下，感染是否會抑制感覺缺氧的腦幹反射。這是對觀察的另一種解釋，即儘管血液中的氧氣含量很低，但有些患者並沒有喘著氣。
Johns Hopkins Medicine的重症監護醫生Robert Stevens說，ACE2受體存在於神經皮質和腦幹中。但尚不清楚該病毒在什麼情況下會穿透大腦並與這些受體相互作用。也就是說，2003年嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）流行背後的冠狀病毒可能會滲入神經元，有時會導致腦炎。SARS是當今罪魁禍首的近親。
4月3日，日本團隊對《國際傳染病雜誌》進行了一項案例研究，報告了一名發生腦膜炎和腦炎的COVID-19患者的腦脊液中發現了新的冠狀病毒，這也表明它也可以穿透腦膜炎和腦炎和中樞神經系統。
但是其他因素可能會損害大腦。例如，細胞因子風暴可能導致腦部腫脹，而血液過度凝結的趨勢可能引發中風。現在的挑戰是，在工作人員專注於挽救生命的時候，從猜想轉變為信心，甚至神經系統評估（如誘發嘔吐反射或運送患者進行腦部掃描）都有傳播病毒的風險。
上個月，匹茲堡大學醫學中心的神經病學家Sherry Chou開始組織一個全球性的財團，該財團現在包括50箇中心，以從已經接受的護理中提取神經學數據。早期目標很簡單：確定住院患者的神經系統併發症患病率，並記錄其表現。
從長遠來看，Chou和她的同事希望收集掃描，實驗室測試和其他數據，以更好地瞭解病毒對包括大腦在內的神經系統的影響。
Chou推測了可能的入侵途徑：通過鼻子，然後向上並通過嗅球，與大腦相連。她說：“這是一個很好的理論。我們確實必須證明這一點。”
周補充說，大多數神經系統症狀“是通過口耳相傳而在同事之間報道的，我認為沒有人，當然不是我，可以說我們是專家。”
到達腸道
3月初，一名71歲的密歇根州婦女從尼羅河遊船返回，流血性腹瀉，嘔吐和腹痛。最初，醫生懷疑她患有常見的胃病，例如沙門氏菌。但是在她咳嗽後，醫生用鼻拭子檢查了她的新型冠狀病毒。
根據在線刊登在《美國胃腸病學雜誌》（AJG）上的一篇論文，糞便樣品中病毒RNA陽性，在內窺鏡檢查中發現結腸損傷的跡象，表明冠狀病毒感染了胃腸道（GI）。
她的病例增加了越來越多的證據，表明新的冠狀病毒與其表親SARS一樣，可以感染下消化道的內壁，那裡的ACE2受體至關重要。在多達53％的患者糞便樣本中發現了病毒RNA。在胃腸病學雜誌上發表的一篇論文中，一箇中國團隊報告說，在一名COVID-19患者的活檢組織中，該病毒的蛋白外殼位於胃，十二指腸和直腸細胞內。貝勒醫學院的病毒學家瑪麗·埃斯蒂斯說：“我認為它可能確實會在胃腸道中複製。”
AJG聯合主編洛杉磯的Cedars-Sinai醫學中心的Brennan Spiegel說，最近的報告表明多達一半的患者（平均整個研究中約有20％）會出現腹瀉。Spiegel等人說，GI症狀不在CDC的COVID-19症狀列表中，這可能導致某些COVID-19病例無法被發現。
“如果您主要發燒和腹瀉，就不會接受COVID檢驗，”胃腸病學聯合編輯，北加州Kaiser Permanente的Douglas Corley說。
胃腸道中病毒的存在增加了令人不安的可能性，即它可以通過糞便傳播。但尚不清楚糞便中是否含有活的傳染性病毒，而不僅僅是RNA和蛋白質。愛荷華大學的冠狀病毒專家斯坦利·珀爾曼說，迄今為止，“我們沒有證據”表明糞便傳播很重要。
CDC表示，根據SARS和導致中東呼吸綜合徵的病毒（新冠狀病毒的另一個危險表親）的經驗，糞便傳播的風險可能較低。
腸道不是疾病行進身體的終點。例如，雖然尚不清楚該病毒直接侵入眼睛，但多達三分之一的住院患者會發展成結膜炎。其他報道表明肝臟受損：根據兩個預印本，在兩個中國中心住院的COVID-19患者中，超過一半的酶水平升高，表明肝臟或膽管受到了損傷。
但是幾位專家告訴《科學》雜誌，直接病毒入侵不太可能是罪魁禍首。他們說，身體衰竭的其他事件，例如藥物或過度的免疫系統，更可能導致肝臟損害。
COVID-19可能對人體造成的破壞圖仍然只是草圖。要想弄清楚它的範圍，以及它可能引發的一系列心血管和免疫作用，將需要花費多年的艱苦研究。隨著科學的發展，從顯微鏡下的組織探測到對患者的藥物測試，人們的希望是，找到病毒更明智的治療方法。
