肺炎鏈球菌（Spn）感染始終是全球嚴重的公共衛生問題之一，也是導致5歲以下兒童死亡的主要原因之一，嚴重威脅兒童健康[1]。疫苗免疫接種作為目前預防和控制病情相對經濟有效的手段，在近年來得到了廣泛應用。為幫助我國廣大免疫工作者學習和掌握相關基本理論與規範，由中華醫學雜誌社有限責任公司和中華醫學會中華預防醫學雜誌編委會主辦的“預防接種問題、對策與展望”線上系列直播課於2020年4月23-25日成功召開。昨日正值“4.25”全國兒童預防接種宣傳日，由輝瑞製藥鼎力支持的第三期線上課程也同步開啟，課上詳細介紹了鼻咽部攜帶肺炎鏈球菌對肺炎鏈球菌結合疫苗（PCV）免疫原性的影響。現整理部分精粹內容，以饗讀者。 肺炎鏈球菌嚴重威脅兒童健康
肺炎鏈球菌，也稱肺炎球菌，是5歲以下兒童社區獲得性肺炎（CAP）的首要病原菌。研究顯示，2015年全球5歲以下兒童患嚴重肺炎鏈球菌性疾病的病例數達到370萬例，每年導致29.4萬例5歲以下兒童死亡[2]。
在我國，兒童肺炎鏈球菌性疾病負擔尤其沉重。流行病學數據顯示[3]，中國5歲以下兒童肺炎鏈球菌疾病病例數位居全球第二，佔全球總病例數的12%，僅次於印度（27%），同時死亡病例數排全球第六，死亡人數達到30000。除了高發病率和高死亡率，侵襲性肺炎鏈球菌性疾病（IPD）也會給患兒帶來嚴重的後果。調查顯示，IPD在2歲以下嬰幼兒中高發[1]，後遺症發生風險高，約每3個肺炎鏈球菌腦膜炎患兒中，就會有超過1個出現後遺症[4]。
PCV研製成功令嬰幼兒肺炎鏈球菌性疾病預防成為可能
肺炎鏈球菌經飛沫傳染定植於鼻咽部，當機體免疫力下降時，定植的肺炎鏈球菌穿越粘膜屏障，進入血流或體內其他無菌部位，從而引發IPD，包括腦膜炎、菌血症性肺炎、菌血症等。此外，肺炎鏈球菌還可通過局部侵潤，引起非侵襲性肺炎鏈球菌性疾病（NIPD），如中耳炎、鼻竇炎、非菌血症性肺炎等[5]。
嬰幼兒免疫系統發育不完善，只有T細胞依賴性抗原才能有效誘導免疫應答。莢膜多糖疫苗（PPV）是非T細胞依賴性抗原，在2歲以下的嬰幼兒體內難以產生有效的保護抗體[8]。基於此，研究者們發現多糖與蛋白載體的結合可以引發T細胞與B細胞之間的相互作用，導致功能性抗體的產生和誘導記憶B細胞[6,7]。因此，PCV將肺炎鏈球菌莢膜多糖與蛋白質共價結合，從而使莢膜多糖抗原由非T細胞依賴性抗原轉變為T細胞依賴性抗原，使嬰幼兒在免疫後能產生良好的抗體應答，且能產生記憶應答[8]。
PCV13更好地覆蓋中國兒童IPD致病菌株血清型
研究顯示，中國5歲及以下兒童的常見侵襲性血清型為19F、19A、23F和14型，其總和超過所有侵襲性菌株血清型的50%以上，而13價結合肺炎鏈球菌結合疫苗（PCV 13）則涵蓋上述所有血清型，且覆蓋中國5歲及以下兒童IPD所有血清型的87.7%[9]。
從群體層面而言，PCV對兒童IPD的預防作用顯著。美國自引入PCV後，嬰幼兒中疫苗覆蓋血清型IPD的比例呈現逐年下降的趨勢[10]。而從個體層面而言，PCV的預防效果可能受多種因素影響，包括年齡[11]、健康狀況[11]、肺炎鏈球菌鼻咽部定植狀況[12]和免疫接種程序[11,13]等。因此，有必要對PCV免疫原性的影響因素進行深入探究，並尋找合適的途徑，優化疫苗保護效果，從而為每一個孩子提供最好的保護。
鼻咽部攜帶Spn對PCV免疫原性具有明顯影響
肺炎鏈球菌廣泛分佈於自然界，常臨時定植於人類鼻咽部，嬰幼兒是主要的儲存宿主[14]。2012年WHO立場文件中指出，肺炎鏈球菌鼻咽部攜帶率在27%-85%之間[15]。一項南非研究顯示[16]，接種前攜帶Spn會影響PCV免疫原性，尤其在PCV首劑接種前攜帶Spn者，會極大地降低血清特異性免疫應答；而在接種2/3劑前攜帶Spn者，會降低部分血清特異性免疫應答。
另外，一項菲律賓研究顯示[17]，PCV首劑接種前已攜帶肺炎鏈球菌的兒童，經過3劑次接種後，18周時血清特異性IgG GMC明顯低於未攜帶的兒童，提示疫苗保護極弱。
此外，兩項以色列研究顯示[18,19]，PCV首劑接種前已攜帶肺炎鏈球菌的兒童，2+1或3+1免疫程序的基礎免疫後所攜帶的抗體濃度持續低於未攜帶嬰幼兒，且加強免疫均未能消除攜帶肺炎鏈球菌所帶來的低反應現象，提示首劑接種前攜帶肺炎鏈球菌者，造成的不利影響更大。
一項荷蘭研究顯示[20]，長時間持續攜帶者，接種PCV後免疫應答水平降低尤其明顯。一項委內瑞拉研究也顯示[21]，IPD高患病風險兒童中，鼻咽部定植對PCV的不利影響也存在。
搶佔先機，6周齡接種首劑PCV或是關鍵
依據WHO[22]和ACIP[23]推薦，PCV13最早可於6周齡起始接種。《肺炎球菌性疾病免疫預防專家共識》[24]也認為PCV13基礎免疫首劑最早可以在6周齡接種，常規免疫接種程序為2、4、6月齡基礎免疫，12-15月齡加強免疫（3+1全程接種），各劑間隔4-8周。
一項芬蘭研究顯示[25]，嬰幼兒自2月齡起，鼻咽部肺炎鏈球菌攜帶率持續上升。此外，還有兩項臨床研究[26,27]顯示，6周齡前嬰幼兒鼻咽部肺炎鏈球菌攜帶率＜10%。1998年美國主動細菌核心監測網絡（ABCs）對8個州、約1700萬人群的監測結果顯示[28]，6至11月齡是肺炎鏈球菌性疾病高發期。印度一項III期多中心研究顯示[29]，6周齡的嬰幼兒接種首劑PCV13，6月齡前可誘導良好免疫，且3+1全程接種後免疫效果良好。
由此可見，接種前鼻咽部攜帶肺炎鏈球菌者，PCV免疫原性會降低，尤其對接種首劑前攜帶者的不利影響尤其明顯。由於大量研究顯示，6周齡前肺炎鏈球菌鼻咽部攜帶率較低，因此6周齡接種PCV首劑，或有助規避鼻咽部攜帶對疫苗效果的負面影響，同時能夠在IPD發病高峰前及時誘導高效保護。
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