肺炎链球菌（Spn）感染始终是全球严重的公共卫生问题之一，也是导致5岁以下儿童死亡的主要原因之一，严重威胁儿童健康[1]。疫苗免疫接种作为目前预防和控制病情相对经济有效的手段，在近年来得到了广泛应用。为帮助我国广大免疫工作者学习和掌握相关基本理论与规范，由中华医学杂志社有限责任公司和中华医学会中华预防医学杂志编委会主办的“预防接种问题、对策与展望”线上系列直播课于2020年4月23-25日成功召开。昨日正值“4.25”全国儿童预防接种宣传日，由辉瑞制药鼎力支持的第三期线上课程也同步开启，课上详细介绍了鼻咽部携带肺炎链球菌对肺炎链球菌结合疫苗（PCV）免疫原性的影响。现整理部分精粹内容，以飨读者。 肺炎链球菌严重威胁儿童健康
肺炎链球菌，也称肺炎球菌，是5岁以下儿童社区获得性肺炎（CAP）的首要病原菌。研究显示，2015年全球5岁以下儿童患严重肺炎链球菌性疾病的病例数达到370万例，每年导致29.4万例5岁以下儿童死亡[2]。
在我国，儿童肺炎链球菌性疾病负担尤其沉重。流行病学数据显示[3]，中国5岁以下儿童肺炎链球菌疾病病例数位居全球第二，占全球总病例数的12%，仅次于印度（27%），同时死亡病例数排全球第六，死亡人数达到30000。除了高发病率和高死亡率，侵袭性肺炎链球菌性疾病（IPD）也会给患儿带来严重的后果。调查显示，IPD在2岁以下婴幼儿中高发[1]，后遗症发生风险高，约每3个肺炎链球菌脑膜炎患儿中，就会有超过1个出现后遗症[4]。
PCV研制成功令婴幼儿肺炎链球菌性疾病预防成为可能
肺炎链球菌经飞沫传染定植于鼻咽部，当机体免疫力下降时，定植的肺炎链球菌穿越粘膜屏障，进入血流或体内其他无菌部位，从而引发IPD，包括脑膜炎、菌血症性肺炎、菌血症等。此外，肺炎链球菌还可通过局部侵润，引起非侵袭性肺炎链球菌性疾病（NIPD），如中耳炎、鼻窦炎、非菌血症性肺炎等[5]。
婴幼儿免疫系统发育不完善，只有T细胞依赖性抗原才能有效诱导免疫应答。荚膜多糖疫苗（PPV）是非T细胞依赖性抗原，在2岁以下的婴幼儿体内难以产生有效的保护抗体[8]。基于此，研究者们发现多糖与蛋白载体的结合可以引发T细胞与B细胞之间的相互作用，导致功能性抗体的产生和诱导记忆B细胞[6,7]。因此，PCV将肺炎链球菌荚膜多糖与蛋白质共价结合，从而使荚膜多糖抗原由非T细胞依赖性抗原转变为T细胞依赖性抗原，使婴幼儿在免疫后能产生良好的抗体应答，且能产生记忆应答[8]。
PCV13更好地覆盖中国儿童IPD致病菌株血清型
研究显示，中国5岁及以下儿童的常见侵袭性血清型为19F、19A、23F和14型，其总和超过所有侵袭性菌株血清型的50%以上，而13价结合肺炎链球菌结合疫苗（PCV 13）则涵盖上述所有血清型，且覆盖中国5岁及以下儿童IPD所有血清型的87.7%[9]。
从群体层面而言，PCV对儿童IPD的预防作用显著。美国自引入PCV后，婴幼儿中疫苗覆盖血清型IPD的比例呈现逐年下降的趋势[10]。而从个体层面而言，PCV的预防效果可能受多种因素影响，包括年龄[11]、健康状况[11]、肺炎链球菌鼻咽部定植状况[12]和免疫接种程序[11,13]等。因此，有必要对PCV免疫原性的影响因素进行深入探究，并寻找合适的途径，优化疫苗保护效果，从而为每一个孩子提供最好的保护。
鼻咽部携带Spn对PCV免疫原性具有明显影响
肺炎链球菌广泛分布于自然界，常临时定植于人类鼻咽部，婴幼儿是主要的储存宿主[14]。2012年WHO立场文件中指出，肺炎链球菌鼻咽部携带率在27%-85%之间[15]。一项南非研究显示[16]，接种前携带Spn会影响PCV免疫原性，尤其在PCV首剂接种前携带Spn者，会极大地降低血清特异性免疫应答；而在接种2/3剂前携带Spn者，会降低部分血清特异性免疫应答。
另外，一项菲律宾研究显示[17]，PCV首剂接种前已携带肺炎链球菌的儿童，经过3剂次接种后，18周时血清特异性IgG GMC明显低于未携带的儿童，提示疫苗保护极弱。
此外，两项以色列研究显示[18,19]，PCV首剂接种前已携带肺炎链球菌的儿童，2+1或3+1免疫程序的基础免疫后所携带的抗体浓度持续低于未携带婴幼儿，且加强免疫均未能消除携带肺炎链球菌所带来的低反应现象，提示首剂接种前携带肺炎链球菌者，造成的不利影响更大。
一项荷兰研究显示[20]，长时间持续携带者，接种PCV后免疫应答水平降低尤其明显。一项委内瑞拉研究也显示[21]，IPD高患病风险儿童中，鼻咽部定植对PCV的不利影响也存在。
抢占先机，6周龄接种首剂PCV或是关键
依据WHO[22]和ACIP[23]推荐，PCV13最早可于6周龄起始接种。《肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识》[24]也认为PCV13基础免疫首剂最早可以在6周龄接种，常规免疫接种程序为2、4、6月龄基础免疫，12-15月龄加强免疫（3+1全程接种），各剂间隔4-8周。
一项芬兰研究显示[25]，婴幼儿自2月龄起，鼻咽部肺炎链球菌携带率持续上升。此外，还有两项临床研究[26,27]显示，6周龄前婴幼儿鼻咽部肺炎链球菌携带率＜10%。1998年美国主动细菌核心监测网络（ABCs）对8个州、约1700万人群的监测结果显示[28]，6至11月龄是肺炎链球菌性疾病高发期。印度一项III期多中心研究显示[29]，6周龄的婴幼儿接种首剂PCV13，6月龄前可诱导良好免疫，且3+1全程接种后免疫效果良好。
由此可见，接种前鼻咽部携带肺炎链球菌者，PCV免疫原性会降低，尤其对接种首剂前携带者的不利影响尤其明显。由于大量研究显示，6周龄前肺炎链球菌鼻咽部携带率较低，因此6周龄接种PCV首剂，或有助规避鼻咽部携带对疫苗效果的负面影响，同时能够在IPD发病高峰前及时诱导高效保护。
参考文献
[1] Bridges CB, et al. MMWR Recomm Rep. 2000 Apr 14;49(RR-3):1-38.
[2] Wahl B, et al. Lancet Glob Health.2018;6:e744-57.
[3] O'Brien KL, et al. Lancet. 2009 Sep 12;374(9693):893-902.
[4] Edmond K, et al. Lancet Infect Dis. 2010 May;10(5):317-28.
[5] 中华预防医学会和中华预防医学会疫苗与免疫分会. 中国预防医学杂志. 2018;19(3):161-91.
[6] de Roux A, et al. Clin Infect Dis. 2008; 46(7):1015-1023.
[7] Pollard AJ, et al. Nat Rev Immunol. 2009; 9(3):213-220.
[8] 中华预防医学会. 肺炎链球菌性疾病相关疫苗应用技术指南(2012 版). 中华流行病学杂志. 2012;33(11):1101-10.
[9] 韦宁, 等. 中国疫苗和免疫. 2014;20(6):547-55.
[10] https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/surv-manual/chpt11-pneumo.html
[11] Park DE, et al. Pediatr Infect Dis J. 2014. 33 Suppl 2: S130-9.
[12] Madhi SA, et al. Vaccine. 2011. 29(40): 6994-7001.
[13] Salt P, et al. Clin Vaccine Immunol. 2007. 14(5): 593-9.
[14] 中华预防医学会和中华预防医学会疫苗与免疫分会. 中国预防医学杂志. 2018;19(3):161-91.
[15] WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2012 Apr 6;87(14):129-44.
[16] Madhi SA, et al. Vaccine. 2011. 29(40): 6994-7001.
[17] Väkeväinen M, et al. J Pediatr. 2010. 157(5): 778-83.e1.
[18] Dagan R, et al. J Infect Dis. 2010. 201(10): 1570-9.
[19] Dagan, R., et al. Clinical Infectious Diseases. 2020;XX(XX):1–7. epub ahead of publication.
[20] Rodenburg GD, et al. J Pediatr. 2011. 159(6): 965-70.e1.
[21] Rivera-Olivero IA, et al. Vaccine. 2014. 32(31): 4006-11.
[22] WHO.Wkly Epidemiol Rec. 2019;94(08):85-104.
[23] Nuorti JP, et al. MMWR Recomm Rep. 2010 Dec 10;59(RR-11):1-18.
[24] 中华预防医学会和中华预防医学会疫苗与免疫分会. 中国预防医学杂志. 2018;19(3):161-91.
[25] Syrjänen RK, et al. J Infect Dis. 2001 Aug 15;184(4):451-9.
[26] Madhi SA, et al. Vaccine. 2011. 29(40): 6994-7001.
[27] Rodenburg GD, et al. J Pediatr. 2011. 159(6): 965-70.e1.
[28] ACIP. MMWR Recomm Rep. 2000 Oct 6;49(RR-9):1-35.
[29] Amdekar YK, et al. Pediatr Infect Dis J. 2013 May;32(5):509-16.
