2019年6月28日-30日，北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組年會（CGOG）在北京順利召開。會上，來自國內外消化系統腫瘤領域的800位專家學者，就消化系統腫瘤熱點臨床研究與藥物研發的設計問題、ASCO 2019會議最新進展與突破、消化系統腫瘤領域轉化醫學熱點等內容進行了深入而廣泛的交流探討。在 食管/胃專場上，來自北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科的張小田教授就剛剛結束的ASCO年會的最新進展進行了精彩總結，以下詳細分享給大家：
1、ARTIST2研究
該研究在ARTIST研究基礎上繼續探討術後化療加放療是否能使淋巴結陽性病人獲益。ARTIST 2研究選取了528例病理分期Ⅱ或Ⅲ期、淋巴結陽性、D2切除術後的胃癌患者，並將其分為三組，第一組接受輔助S-1化療，第二組接受S-1+奧沙利鉑化療（SOX方案），第三組SOX+放療。該研究主要終點是三年DFS，分別為64.3%、78%和73%，結果顯示SOX和SOX+放療兩個組DFS都優於S-1化療組。由此可見，SOX加不加放療最終結果差異並不大，這也再次證明：D2根治術後淋巴結陽性病人輔助放療的意義值得進一步商榷。雖然ARTIST 2研究的具體細節尚未公佈，但對我們今後有一定指導意義，在臨床實踐中一部分病人要不要放療還需謹慎考慮，例如殘端陽性的病人是要放療的，但淋巴結特別多的病人或者近端胃的病人是否需要放療目前還沒有數據來證明。
2、MEMORI研究MEMORI是一項II期臨床研究，在可切除胃食管交界腺癌中評估了PET引導是否能改善手術切緣陰性（R0）患者的預後。GO2研究（摘要4006）
結果顯示，47例（68％）和22例（32％）患者分別為PET應答（P-R）和PET不應答（P-NR）。P-R組和P-NR組的R0切除率為94％和91％。P-R組和P-NR組的病理完全緩解（pCR）率分別為33％和55％。中位隨訪時間19個月時，P-R 組和P-NR組的估計18個月 DFS率分別為71％和61％，兩組的中位 OS率分別為95％和75％。
3、PRODIGE19研究PRODIGE19是一項II期臨床研究，旨在評估輔助化療對比術前化療用於可切除胃印戒細胞(SRC)癌的療效。
83例患者入組研究，結果顯示，化療優先組和手術優先組分別有87％和77％完成化療，兩組的手術切除率分別為82.5％和90％，兩組的R0切除率分別為88％和78％，兩年OS率分別為60%和53.5%，中位OS分別為39個月和28個月（HR=0.71 [95％CI：0.40~2.64]）。
結論：實驗組2年OS率> 26％時，研究達到主要終點。2年OS率> 50％情況時，兩組治療模式值得進一步探索。
4、GO2研究（摘要4006）
本研究旨在探尋高齡、體弱患者中XELOX方案的最佳劑量，並探索根據患者基線的客觀評估指標指導劑量個體化，使得總體治療實用性最大化（OTU評分），綜合臨床獲益、耐受性、生活質量和患者價值進行評估。
研究入組了因為年齡或體弱不適合接受EOX治療，但適合接受XELOX方案治療的晚期胃和食管癌患者，隨機1:1:1分配至劑量A組（Ox 130 mg/m2，d1，Cap 625mg/m2 bid，d1~21，q21d），B組（A組劑量的80%）或C組（A組劑量的60%）。在第9周，進行OUT（Overall Treatment Utility）評分。主要研究終點為B組和C組的PFS非劣效於A組。
2014～2017年，在英國61個癌症中心，共514例患者參與隨機。結果顯示，B組PFS非劣效於A組（HR=1.09，CI 0.89~1.32），C組PFS也非劣效於A組（HR=1.10，CI 0.90~1.33）。C組的不良反應發生率最低，OUT也優於A組和B組。
目前我們所做的大部分研究都將年齡超過70歲或者PS≥2的患者排除在外，而這部分人群佔到所有新發病例的30%～50%，這部分人群的治療方案該如何選擇？實際臨床工作中我們能做的無外乎是標準方案、減少藥物種類或者降低藥物劑量三種選擇，而這三種選擇孰優孰劣呢？研究者在既往的pick-the-winner研究中對比了EOX vs XELOX vs Cap單藥方案，發現XELOX方案最優，繼而設計了本研究。該研究關注特殊人群，解決臨床問題，且得到了陽性結果，為我們臨床決策提供了依據。
5、KEYNOTE-062研究（摘要號LBA4007）
這是一項全球、多中心、雙盲、隨機對照III期研究，旨在評估Pembrolizumab單藥或聯合化療對比化療一線治療無法切除的局部進展期或轉移性胃及胃食管結合部腺癌患者的療效，入組PD-L1 CPS≥1、ECOG 0-1分、Her2陰性、未經治療的局部進展、無法手術切除或轉移性胃、胃食管交界腺癌患者，1：1：1隨機至Pembrolizumab單藥（P）、Pembrolizumab+化療（P+C）或安慰劑+化療組（C）。主要研究終點為OS和PFS，其中P vs. C為非劣效設計，P+C vs. C為優效設計。該研究的統計設計比較複雜，在此不做詳述。患者的基線特徵三組之間基本是均衡的。
首先我們來看一下P組vs. C組的數據。
在主要研究終點方面，P組中位OS 10.6個月（7.7-13.8），C組中位OS 11.1個月（9.2-12.8），HR 0.91（99.2% CI：0.69-1.18），HR上線未觸及預設1.2，可得到結論：P組OS非劣效於C組。在CPS≥10的患者中，P組OS優於C組（17.4個月vs.10.8個月，HR 0.69，95% CI：0.49-0.97）。無論是在CPS≥1還是CPS≥10的人群中，P組的PFS及ORR均劣於C組。
不良反應方面，除免疫相關不良反應外，P組不良反應發生率明顯低於C組。
下面再來看一下P+C組對比C組的數據。
在主要研究終點OS方面，在CPS≥1人群中，P+C組中位OS 12.5個月（10.8-13.9），C組中位OS 11.1個月（9.2-12.8），HR 0.85（95% CI：0.70-1.03），P=0.046；在CPS≥10人群中，P+C組中位OS 12.3個月（9.5-14.8），C組中位OS 10.8個月（8.5-13.8），HR 0.85（95% CI：0.62-1.17），P=0.158，二者均超過了預設值，優效性檢驗失敗。
在另一個主要研究終點PFS方面，在CPS≥1人群中，P+C組中位PFS 6.9個月（5.7-7.3），C組中位PFS 6.4個月（5.7-7.0），HR 0.84（95% CI：0.70-1.02），P=0.039；在CPS≥10人群中，P+C組中位PFS 5.7個月（5.5-8.2），C組中位PFS 6.1個月（5.3-6.9），HR 0.73（95% CI：0.53-1.00），二者均超過了預設值，優效性檢驗失敗。無論是在CPS≥1還是CPS≥10的人群中，P+C組的ORR均優於C組。
結論：a. 在CPS≥1人群，Pembrolizumab單藥組OS非劣於化療組；b. 在CPS≥10人群，Pembrolizumab單藥組OS相比於單純化療組顯示出優勢；c. Pembrolizumab單藥耐受性優於化療；d. 對於CPS≥1或CPS≥10人群，Pembrolizumab聯合化療組相比於單純化療組並未改善患OS；e. 在CPS≥1人群，Pembrolizumab聯合化療組相比於單純化療組並未改善患者PFS。
專家點評：
胃癌的免疫治療目前獲批的適應證在三線治療，包括納武利尤單抗和帕博利珠單抗。
帕博利珠單抗在美國獲批是基於KEYNOTE-059研究。KEYNOTE-059研究是一個系列研究（圖1），在隊列1中經證實的總ORR為12%，其中在PD-L1陽性腫瘤患者中為16%，在PD-L1陰性腫瘤患者中為6%。因此美國FDA批准帕博利珠單抗用於PD-L1陽性(CPS≥1)、二線治療失敗、複發性局部進展期或轉移性的晚期胃或胃食管結合部腺癌。隊列2和隊列3入組患者均為一線胃癌患者，隊列2為聯合化療，隊列3為單藥帕博利珠單抗，結果顯示隊列2中經驗證的總ORR為60%，其中在PD-L1陽性腫瘤患者中為73%，在PD-L1陰性腫瘤患者中為38%。隊列3中經驗證的ORR為 26%。隊列1、2、3的中位無進展生存期（PFS）分別為2個月、7個月和3個月，中位總生存期（OS）分別為6個月、14個月和未達到。
圖1
基於此項研究開展了Ⅲ期帕博利珠單抗KEYNOTE-062研究，但是結果有喜有憂。喜的是對於單藥P組對比化療在CPS≥1患者中達到了非劣效性終點，另外發現在在CPS≥10患者中，單藥P組OS較C組有意義的延長。憂的是聯合組的OS和PFS在CPS≥1患者中沒有顯示優效於單純化療C組， OS在CPS≥10患者中也沒有顯示優效性。這個結果有以下提示：
1.胃癌的一線免疫治療應用免疫聯合化療的方法並沒有明顯獲益，這不同於肺癌的結果。肺癌的KEYNOTE-189研究顯示聯合化療優於單純化療。提示胃癌的免疫治療聯用化療可能會帶來不利影響，聯合組在CPS≥1患者中並沒有顯示明顯獲益，反而在CPS≥10患者中的療效不如單藥帕博利珠單抗組。原因可能與胃癌本身的生物學特性有關，也可能和化療方案的選擇有關。
2. 胃癌的一線免疫治療應用單藥帕博利珠單抗同化療比較顯示非劣效的結果，尤其在CPS≥10患者中OS明顯延長，17.4個月 vs 10.8個月。提示對於晚期胃癌的一線選擇，CPS≥10的患者單藥帕博利珠單抗治療可能是目前的最優選擇，優於化療和免疫聯合化療。對於CPS≥1的患者，單藥帕博利珠單抗治療不劣於化療，對於不能耐受化療的患者可以考慮選用。
3. 聯合治療組ORR比單純化療組高，提示對於追求緩解率的患者可以考慮一線聯合應用免疫化療。
3. 聯合治療組ORR比單純化療組高，提示對於追求緩解率的患者可以考慮一線聯合應用免疫化療。
4.統計學方法的探討：統計學上用了一種多重性考慮方法（multiplicity consideration），設立了多個終點，有些終點必須在前一個終點達到後才進行分析。這種方法和平常用的統計學方法不同，值得進一步討論。
