文丨Pharma_L&J
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2019年3月25日，江蘇豪森的首仿藥維格列汀片獲批上市，成為繼江蘇奧賽康沙格列汀之後第二個獲批上市的國產DPP-4抑制劑藥物。本文從DPP-4抑制劑的作用機制、市場規模進行解讀，並對未來發展進行展望。
一、DPP-4抑制劑及其作用機制
正常情況下，進餐後小腸分泌腸促胰素，促進餐後胰島素分泌降低血糖。2型糖尿病患者的腸促胰素效應明顯降低，餐後葡萄糖耐量降低。腸促胰素主要包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），它們極易被DPP-4（Dipeptidyl peptidase-4，二肽基肽酶4）分解失活。
DPP-4是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶，在腸道中高表達，在肝臟、胰腺、胸腺也有表達。DPP-4抑制劑通過競爭性結合DPP-4活化部位，降低DPP-4酶的催化活性，延長胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的活性，提升GLP-1在血液中的濃度，從而促進胰島β細胞釋放胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，達到提升胰島素水平，降低血糖的效果。
研究表明，DPP-4抑制劑作為一種新型口服降糖藥，具備依賴葡萄糖濃度的降糖機制對β細胞具有改善作用，同時對腎臟具有保護作用。在副作用方面，不會誘發低血糖，不會導致體重增加和腸道副作用。
圖表1：DPP-4抑制劑雙重降糖機制
DPP-4抑制劑代表藥物包括西格列汀、利格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀。不同的DPP-4抑制劑在結構和藥代動力學上存在明顯差異，但均顯示出相近的降糖效果和良好的安全性，因此，在降糖治療中的應用越發廣泛。
圖表4：DPP-4抑制劑藥代動力學參數
2型糖尿病聯合治療中，DPP-4抑制劑與二甲雙胍機制互補、協同增效，能使二甲雙胍單藥治療不達標的患者達標率近50%，且較磺脲類與二甲雙胍聯用低血糖風險更小，耐受性良好。
二、DPP-4抑制劑市場規模及競爭格局
西格列汀是首款獲得FDA批准的DPP-4抑制劑，由默沙東研發，2006年在美國上市，2007年歐盟上市，2009年進入中國。2007年至2012年間複合增長率為44%，2012年銷售峰值達41億美金，2014年與2015年略有降低，穩定在39億美元。
圖表5：DPP-4抑制劑上市時間和專利到期日
圖表6：2006-2015年西格列汀全球銷售額
2013年後，受其他DPP-4抑制劑及SGLT-2抑制劑的影響，西格列汀銷售增速明顯放緩，但西格列汀及其複方製劑佔據全球DPP-4抑制劑類藥物超過60%的市場份額，其他30億美元市場份額由諾華的維格列汀、阿斯利康的沙格列汀、禮來的利格列汀、武田的阿格列汀分割。
圖表7：2015年DPP-4抑制劑市場份額
DPP-4抑制劑作為降糖藥的新星，在我國尚處於導入期，增長快速，正以迅雷之勢鋪開。2018年，中國重點城市公立醫院非胰島素類降糖藥TOP20中，DPP-4抑制劑入選4個，西格列汀6.19%（1.46億元）、沙格列汀3.45%（8174萬元）、維格列汀2.23%（5294萬元）、利格列汀1.6%（3789萬元）。
圖表8：2018年重點城市公立醫院非胰島素類降糖藥TOP20
三、DPP-4抑制劑未來展望（國內）
2019年3月25日，江蘇豪森的首仿藥維格列汀片獲批上市，成為繼江蘇奧賽康沙格列汀之後第二個獲批上市的國產DPP-4抑制劑。
國內尚有多個企業在研發DPP-4抑制劑創新藥，進展較快的恆瑞醫藥磷酸瑞格列汀片、健亞生物DBPR108有望在仿製藥大量上市前獲得一定市場空間，留給後續創新藥的空間並不大。
DPP-4抑制劑5大品種在海外臨床應用時間較長，2017年進入國家醫保目錄後將引領國內DPP-4藥物市場。未來5年，5大品種專利都將陸續到期 [維格列汀（2019年）、沙格列汀（2021年）、西格列汀（2022年）、利格列汀（2023年）]，但Insight數據庫顯示，國產DDP-4抑制劑藥物研發，尤其是單藥的研發，每個品種研發的企業均超過10家，後續尚有大量國產仿製藥上市，可以想象競爭將會異常激烈。
資料來源：中國2型糖尿病防治指南（2017年版）、IDF、上市公司公告、Bloomberg
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