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導讀：有關新型降糖藥物，除了降糖療效以及減重、心腎獲益外，藥物安全性也是我們非常關注的。總體來看，二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）的安全性良好，最新公佈的ADA指南對其標註的不良反應，也僅為潛在的急性胰腺炎風險和關節痛。但最近，一項發表於THE LANCET diabetes and Endocrinology的研究報告指出，DPP-4i的使用可能與這種嚴重不良反應——靜脈血栓栓塞（VTE）風險增加相關，並且還特別點名了西格列汀。
研究空白：DPP-4i與靜脈血栓栓塞
DPP-4i是治療2型糖尿病（T2DM）的常用藥物，除了對其胰腺毒性有一定懷疑外，普遍認為其具有良好的安全性。迄今為止，除外一項有關DPP-4i與VTE安全信號的探索性研究外，還沒有研究深入調查DPP-4i與VTE的相關性。
Vigibase是全球最大的不良反應數據庫，隸屬於WHO，每年有上百個WHO成員國家會向其上報不良反應數據。利用VigiBase數據庫中的信息，科研人員展開了此項藥物警戒研究。
科研人員在Vigibase數據庫中對“與DPP-4i相關的VTE病例報告”進行了檢索，檢索日期開始於2006年10月16日（首款DPP-4i——西格列汀上市日期），至2019年12月1日結束。通過不相稱性分析（disproportionality analyses），科研人員以其他非胰島素類降糖藥物相關的不良反應報告作為對照，評估了DPP-4i與VTE的相關性。
DPP-4i與靜脈血栓栓塞風險增加相關
VigiBase數據庫中共包含了約1800萬例不良反應報告，452127例與非胰島素降糖藥物有關。檢索到與DPP-4i有關的VTE報告共計317例，這些患者的中位年齡為65.0歲（59.0-74.5歲），男性佔比57%。值得注意的是，在317例DPP-4i相關VTE不良反應中，306例（97%）為嚴重事件，200例（63%）死亡，約在一半的病例中VTE合併感染，最常見的是下呼吸道感染（56例）和尿路感染（31例）。
其中，在317例VTE事件中，西格列汀、維格列汀、利格列汀、沙格列汀、阿格列汀分別佔比82%、9%、6%、2%和1%，另有1%相關不良反應報告與西格列汀和沙格列汀同時使用有關，隨後科研人員進行了不相稱性分析。
結果顯示，與其他非胰島素降糖藥物相比，DPP-4i的VTE不良反應事件確實明顯更多，其中總體VTE的報告比例為2.0（95%CI 1.7-2.3），其中肺栓塞的報告比例為1.2（1.0-1.4），VTE對胃腸道靜脈循環的影響事件的報告比例為13.4（9.2-19.6），敏感性分析得出了相似的結果。
圖1 報告比例比（A）和敏感性分析（B）結果
DPP-4i家族“大哥”——西格列汀被重點點名
西格列汀是全球首款上市的DPP-4i，歷史也最為悠久，市場佔比也較大，317例VTE不良反應中，82%與西格列汀相關，佔絕對優勢。但這是否與西格列汀本身的市場佔有率大有關呢？為了排除這一干擾，科研人員做了一個事後亞組分析，將西格列汀和其他DPP-4i以及非胰島素類降糖藥物進行了比較。發現，無論何種VTE亞型，西格列汀相關VTE報告的概率均更高（圖1，表1），反而其他DPP-4i沒有那麼突出了。
表1 西格列汀與不同亞型VTE的相關性
背後機制尚未探明，未來應深入研究
本項研究是對DPP-4i和VTE風險的首次大規模分析，結果表明與其他非胰島素降糖藥物相比，因使用DPP-4i發生VTE的不良反應報告病例明顯增加。
其中，超過80%的病例與西格列汀有關，其中西格列汀是歐洲國家和美國處方量最大的DPP-4i（約佔所有DPP-4i的75%）。與其他非胰島素降糖藥相比，除西格列汀外的DPP-4i相關的VTE報告風險降低，這可能提示西格列汀具有特異的VTE風險。不過，由於缺乏深入研究，尚無病理生理學假說可以解釋這種潛在的特異性毒性。
另一方面，DPP-4i家族成員共有的某些特性在理論上可能導致VTE風險的增加，如與此類藥物相關的一種同工酶——成纖維細胞活化蛋白a（FAP）與DPP-4共同表達，理論上可以抑制纖維蛋白溶解。因此，應該設計研究來探明對DPP-4的抑制，否會導致FAP的表達增強，尤其是在腸道水平。同時，也可能涉及間接機制，例如已知DPP-4i會誘發多種不良事件，其中就包括感染性疾病，這可能會大大增加VTE的風險。更重要的是，在本項研究中，發現50%的VTE報告事件中合併了感染。
本項研究的優勢和侷限。首先，使用了VigiBase這一世界上最大的自發報告數據庫。其次，通過兩種統計方法獲得了一致的結果。但是與所有藥物警戒研究一樣，可能存在選擇性報告，如死亡病例比非致命病例更有可能被報道。此外，本項研究結果可能低估了DPP-4i使用者發生VTE的病例數，即使在VigiBase中報道的病例數相對較大。
本文小結
研究發現，與其他非胰島素類降糖藥相比，DPP-4i的使用可能與VTE風險增加相關，其中西格列汀相關VTE發生率要高於其他DPP-4i。考慮到此類不良反應的嚴重性以及DPP-4i的廣泛使用，望醫護人員予以關注。此外，VTE風險的增加有可能是DPP-4i的類別效應，同時也是西格列汀的特定風險，但目前只是猜測，有關DPP-4i和VTE的相關性仍留有許多疑問，未來需要深入探索。
醫脈通編譯整理自：Amandine Gouverneur,Athénaïs Lair,Mickael Arnaud,et al.DPP-4 inhibitors and venous thromboembolism: an analysis of the WHO spontaneous reporting database[J].THE LANCET diabetes and Endocrinology. May, 2020
