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1360年，陳友諒挾持了天完政權的最高領導人徐壽輝，率領百餘艘的樓船鉅艦，和數百艘小型戰船，進攻朱元璋的控制區。當時的朱元璋水軍非常弱小，只有一千多艘漁船，無法與陳友諒的艦隊正面作戰，變得非常被動。
陳友諒先是利用樓船的高度優勢，直接靠近太平城的城牆，搭上雲梯，輕鬆攻克太平，城中守軍將領花雲戰死。接著，陳友諒繼續進軍，拿下采石磯軍港，並在港口處的五通廟內，將徐壽輝殺死，自立為皇帝，成立大漢。
眼看陳友諒艦隊，長驅直入，馬上就到朱元璋的大本營應天城（原集慶）。形勢如此危急，朱元璋究竟靠什麼擊退了陳友諒？
樓船
雙面間諜康茂才。
正當眾多大臣唉聲嘆氣，紛紛建議逃跑的時候，劉基大呼：指出陳友諒太過驕傲，自古驕兵必敗，只需誘敵深入，就能退敵。
朱元璋非常認可劉基的建議，於是分兵派將，不僅派出胡大海領兵攻打廣信城，騷擾敵人的大後方，同時，讓陳友諒的老友康茂才發出書信，謊稱要與陳友諒裡應外合，拆掉木製的江東橋，讓陳友諒艦隊能直達應天城邊。
為什麼朱元璋認定陳友諒會相信康茂才呢？原因只能是，康茂才本來就是陳友諒安插在朱元璋身邊的間諜，可惜後來康茂才被朱元璋禮賢下士的作風打動，真心歸順了朱元璋，這樣，康茂才就成了雙面間諜。
結果，陳友諒上當受騙，大批艦隊到達江東橋後，只能乾瞪眼，無法靠近應天城。此時，朱元璋佈置在應天城郊外的龍灣守軍，吸引陳友諒的弟弟陳友仁上岸，並假意敗退。陳友諒誤以為有機可乘，於是，跟隨弟弟一起上岸。最後，陳友諒慘遭埋伏，加上河水退潮，大型戰艦全部擱淺，大部分士兵只能跳河逃生，陳友諒勉強乘坐小船逃走，總之，全軍大敗而歸。
康茂才
張士誠不配合陳友諒，沒有乘機進攻朱元璋。
1356-1357年，這兩年間，朱元璋派兵依次拿下張士誠的4座城池（常州、長興、江陰、常熟），擋住了張士誠的西進路線。而且在常州戰役中，張士誠最得力的干將弟弟張士德被俘，使他意志消沉、終日不問政事，其隊伍主要由三弟士信管理。張士信不僅無能，而且喜歡貪汙，導致士氣低落。
此時的張士誠，極力迴避戰爭，更別說接受陳友諒的邀請，主動攻打朱元璋了。
張春飾演的張士誠
朱元璋沒有稱王。
謀士朱升建言：高築牆、廣積糧、緩稱王，朱元璋非常認可，正因為這個正確的戰略，才免受元朝勢力的騷擾，鞏固了自己的江南地盤。對比張士誠，他剛佔領高郵城就立即自稱為王，建立大周政權，引來脫脫的百萬元軍，要不是元朝內部的權力鬥爭，脫脫中途撤軍，張士誠早已被滅。
所以，雖然朱元璋的總體實力不及陳友諒，但是，還是有足夠的力量擊退陳友諒。
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