想長壽大概是生物的天性，各種祝福里長命百歲、壽比南山這樣詞語也屢見不鮮。
不過光是長壽可不夠，長壽的同時還得要健康。如果光是躺在病床上，靠各種儀器吊著命，那這個長壽可就沒什麼意義了。
最近，中科院的袁潔、蔡時青和江陸斌等發現了兩個跟健康衰老有關的基因位點。他們發現兩個跟神經表觀遺傳有關的基因BAZ-2和SET-6，會降低線粒體功能，加速線蟲衰老。人類中，它們的同源基因也和AD的進展正相關。這一研究發表在Nature上[1]。
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這些年來，經濟發展，醫療水平進步，人們的平均壽命確實有了長足的進步。不過壽命延長了，健康壽命卻沒有相應的延長[2]，甚至於因為死亡率的降低，患病和殘疾的平均時間還增多了[3]。換句話就是，人們遭受疾病折磨的時間更長了。
在衰老的過程中，人體內多巴胺信號水平會隨著年齡逐漸下降[4]。多巴胺的重要性不用奇點糕多說，“食堂大媽常見病”帕金森就跟多巴胺的缺乏有關。雖說不是人人都有帕金森，但在一般老年人中，較高的多巴胺水平也是和認知功能的改善有關的[5]。
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研究衰老的問題，最常用的還是壽命短衰老快的線蟲。與人類相似，在線蟲中同樣存在多巴胺隨年齡增長而下降的現象，最終導致線蟲攝食和繁殖行為的減少。
線蟲中多巴胺減少的直接原因在於，一種多巴脫羧酶BAS-1的水平，隨著線蟲年齡增長而下降[6]。但這背後還有沒有更深層的原因？研究人員使用全基因組RNA干擾技術，對影響BAS-1表達的基因進行了篩選，篩選範圍覆蓋了線蟲基因組的80%。
經過三輪的層層篩選，研究人員找出了59個能阻止BAS-1隨年齡減少的干擾位點。這59個基因涉及到許多種類的蛋白質，比如核酸連接蛋白、受體、轉運體等等，其中20個基因的抑制，在老年線蟲中表現出了行為上的改善。
線蟲中的基因網絡
通過進一步對這59個蛋白之間關係的分析，研究人員發現兩個蛋白——BAZ-2和SET-6，位於它們關聯網絡的關鍵節點上，可能就是導致BAS-1年齡相關下降的原因。
這兩個基因，BAZ-2被認為編碼了一個神經細胞中的表觀遺傳閱讀器，而SET-6則是神經元裡的一種甲基化酶，參與了組蛋白的H3K9甲基化反應，都跟神經元的表觀遺傳有關。而且隨著線蟲年齡增長，BAS-1和多巴胺水平下降，BAZ-2和SET-6的表達則逐漸增多。
為了進一步確定這兩個基因的作用，研究人員在老年和年輕的線蟲中分別敲除了BAZ-2和SET-6。老年線蟲中，BAZ-2和SET-6的敲除都使得線蟲體內BAS-1的水平有所回升，阻止了衰老過程中進食和交配行為的減少，而對年輕線蟲中沒有產生什麼影響。
敲除BAZ-2和SET-6顯著增加了老年線蟲中BAS-1的水平
進一步研究還顯示，敲除BAZ-2和SET-6的抗衰老作用和卡路里限制無關，而是通過調節組蛋白的H3K9甲基化，增加了一些線粒體核蛋白的表達，進而增強了線粒體的功能。
在人類中，也存在著BAZ-2和SET-6的同源基因——BAZ2A、BAZ2B和EHMT1、EHMT2。通過對人類前額葉皮層的基因表達譜的分析，研究人員發現其中的BAZ2B和EHMT1與線蟲中的同源基因一樣，隨著年齡的增長而表達增加，它們的下調也會引起一組線粒體核蛋白表達的增加，改善線粒體功能。
進一步的研究顯示，在小鼠中敲除BAZ2B減輕了小鼠的年齡相關體重增加，還改善了老年小鼠的空間學習記憶能力。不過並沒有顯著延長小鼠的壽命。
敲除BAZ2B阻止了小鼠發福
雖說小鼠的總壽命沒有改善，但衰老導致的代謝和認知問題都有所減輕，這不就是延長了健康壽命嘛。尤其是這個認知的改善，嚴重影響老年人認知能力的阿爾茲海默病同樣跟線粒體的功能障礙有關，或許這兩個基因在AD的發展中也有作用。
果然如研究人員所料。在一個現有的人類基因數據中，研究人員分析發現，前額葉皮層中BAZ2B和EHMT1表達與AD的進展正相關，與關鍵線粒體蛋白的表達負相關。
BAZ2B和EHMT1兩個基因，可能也是導致AD的原因之一！
或許可以根據它們的功能，開發藥物去調節靶基因H3K9甲基化，增強線粒體功能，從而改善認知能力，促進健康衰老。
但是話說回來，這樣的兩個基因，從線蟲一直存在到人類，功能也沒有大的變化，可能還是有著十分重要的功能的。至於到底能不能通過這一途徑獲得一個健康的晚年，還是等科學家更深入的研究吧。
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參考文獻：
1. YUAN J, CHANG S-Y, YIN S-G, et al. 2020. Two conserved epigenetic regulators prevent healthy ageing. Nature [J].
2. Beard J R , Officer A , Carvalho I A D , et al. The World report on ageing and health: A policy framework for healthy ageing[J]. The Lancet, 2015, 387(10033).
3. Crimmins E M , Beltran-Sanchez H . Mortality and Morbidity Trends: Is There Compression of Morbidity?[J]. The Journals of Gerontology Series B: Psychological Sciences and Social Sciences, 2011, 66B(1):75-86.
4. Hedden T , Gabrieli J D E . Insights into the ageing mind: a view from cognitive neuroscience[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2004, 5(2):87-96.
5. Chowdhury R , Guitart-Masip M , Lambert C , et al. Dopamine restores reward prediction errors in old age[J]. Nature Neuroscience, 2013, 16(5):648-653.
頭圖來自pixabay.com
本文作者 | 孔劭凡
