疫苗安全牽動千家萬戶，特別是為幼兒注射的疫苗，更是執行最嚴的審批標準。中國對進口疫苗試實行批簽發制度，每一批進口疫苗都必須經過嚴格審批。
撰稿｜舍 文
一座“翡翠之島”與英國隔海相望，這裡，是愛爾蘭。
除了讓人羨慕的生態環境，愛爾蘭還擁有高素質的人口、豐厚的歐洲傳統文化，以及建立在軟件、電信、製藥等現代工業基礎上的發達經濟。
人口只有400多萬、富足而穩定的島國上，一家制藥工廠的流水線，每天源源不斷地生產一種疫苗產品，這種疫苗最終到達165個國家，注射進不同膚色、不同民族的孩子和成人體內。
這支疫苗，就是世界上首個13價肺炎球菌多糖結合疫苗——全球製藥巨頭輝瑞旗下的沛兒13。
2013年至今，全世界已經有超過14億劑次沛兒13疫苗被銷售，全球每年超過一億劑次的接種量，印證著世界各地的普通人對這支疫苗的絕對信任。
一支疫苗走過怎樣的歷程才能來到孩子們身邊？一支疫苗，為何能獲得來自專業界和家長們的稱讚和信任？故事要從頭說起。
自 2010 年以來，輝瑞與全球疫苗聯盟 (GAVI)合作，向聯盟提供超過 5 億劑 沛兒 13 疫苗，每年讓偏遠貧窮地區的 2000 萬兒童免遭肺炎球菌性疾病侵襲。
技術突破，解決缺陷
顯微鏡下，球狀細菌彼此鏈接在一起——肺炎球菌看起來甚至有點萌萌噠。不過，它對幼兒實施傷害時，卻是“心狠手辣”。
肺炎球菌是導致兒童重症肺炎的首要病原，而重症肺炎是導致5歲以下兒童死亡的重要原因之一。據WHO統計，每年全球約有880萬5歲以下兒童死亡，其中約 47.6萬死於肺炎球菌感染。肺炎球菌不僅會導致肺炎，還會引起膿毒血癥和腦膜炎。在發展中國家，肺炎球菌膿毒血癥和腦膜炎的病死率可高達50%，而腦膜炎倖存者中有24.7%因為神經系統後遺症而致殘。
在肺炎球菌多糖結合疫苗出現之前，其他的肺炎疫苗在預防機制上存在缺陷，特別是在兒童的免疫應答上，不能獲得很好的效果。
老的疫苗產品，原理是用肺炎球菌的莢膜多糖的多糖抗原，來激發人體內的免疫應答。這樣的免疫應答機制有一個前提，就是人體內已經有了自己的“戰鬥儲備”。但孩子出生6個月以後，自己的免疫系統還沒有成熟。這個時候，單純的多糖疫苗並不能激發有效的免疫應答，疫苗起不到預防疾病的作用。2歲後，人的免疫系統逐漸發育，有了基本的儲備，才能對多糖抗原產生有效的應答。
科學家一直在尋找一種“完美”疫苗，最大限度地調動孩子體內對肺炎球菌的免疫應答。1992年，“完美”疫苗的基石——多糖蛋白結合技術被研究出來，這個技術可以將莢膜多糖轉變成T細胞依賴型抗原，並在2歲以下兒童中產生免疫記憶。
新疫苗用多糖加蛋白的結構，解決了嬰兒免疫功能不成熟、無法對單純多糖抗原產生免疫應答的問題。疫苗中的蛋白調動嬰兒T輔助細胞，促進孩子體內免疫細胞的成熟，產生保護性抗體，並能形成免疫記憶。這樣，疫苗可以趕在母親的抗體完全消失之前，幫助孩子建立起自己的免疫能力，進而抵禦肺炎球菌的侵襲。
基於這一技術，2000年，7價肺炎球菌多糖結合疫苗（沛兒?7）研發成功，7價肺炎球菌多糖結合疫苗在美國上市並被推薦用於嬰幼兒的常規免疫，成為當時唯一可以為5歲以下兒童接種的肺炎球菌疫苗。產品獲得了有“醫藥界諾貝爾獎”之稱的蓋倫獎以及美國化學學會的“化學界英雄獎”。
輝瑞公司位於愛爾蘭的工廠。
2010年，7價肺炎球菌多糖結合疫苗的“升級版”—— 13價肺炎球菌多糖結合疫苗在美國獲批上市。這款疫苗獲得了美國、波蘭、俄羅斯的蓋倫獎。
不光是學術界給了沛兒13最高獎，政府和家長們對疫苗的認可，也讓13價肺炎球菌多糖結合疫苗很快成為全世界的明星疫苗。全球125個國家免疫計劃(NIP)納入13價肺炎球菌結合疫苗，其中118個國家免疫計劃(NIP)僅推薦13價肺炎球菌結合疫苗。目前，13價肺炎球菌多糖結合疫苗在165個國家使用，是世界上最廣泛使用的肺炎球菌結合疫苗。
明星疫苗沒有辜負大家的信任。在已經實現普遍接種13價肺炎球菌結合疫苗的國家，肺炎球菌性肺炎的發生大幅度地下降。美國，5歲以下兒童疫苗覆蓋血清型肺炎球菌引發的肺炎發生率下降了93%；英格蘭和威爾士，2歲以下疫苗覆蓋血清型肺炎球菌引發的肺炎發生率下降了89%；法國的這一數據是84%，非洲岡比亞是82%。
疫苗研發，是一項耗費巨資，歷時多年的“奢侈”工程。但如果一種疫苗可以換來全球孩子肺炎發病的顯著減少，那麼，這支疫苗就成功地實現了自己的價值。
減少細菌耐藥，追加一重保護
除了減少肺炎球菌性疾病的發生，13價肺炎球菌多糖結合疫苗的大範圍應用還降低了兒科臨床耐藥的發生。
肺炎球菌是一種細菌，提起細菌，人們首先想到的一定是對付細菌的抗生素。
1881年，近代微生物學奠基人路易·巴斯德（Louis Pasteur）和另一位生物學家G. M. Sternberg，分別在法國及美國患者痰液中分離出肺炎球菌。後來人們知道，這種細菌不僅僅會引起肺炎，還會感染人體的很多部位。比如，當肺炎球菌會進入血液，就會引起一些嚴重的侵襲性疾病，如腦膜炎、菌血症、菌血症性肺炎等。這些疾病，在沒有抗生素的年代，都是致命的疾病。
1940年，人類發明的第一種抗生素——青黴素問世。抗生素的出現，對於醫學來說有著劃時代的意義，有了抗生素，常見的許多細菌性疾病，都能迎刃而解，肺炎球菌感染也可以得到很好的控制。不過，“好日子”沒有持續太久。1967年，科學家分離出第一株對青黴素不敏感的肺炎球菌。肺炎球菌耐藥現象的出現，讓醫藥界警醒——不能永遠依靠抗生素，疫苗的研發迫在眉睫，疫苗才是從根本上控制肺炎球菌感染的方法。
在美國，2010年上市13價肺炎球菌多糖結合疫苗後，5歲以下兒童對大環內酯類、頭孢菌素類、四環素類和青黴素類耐藥的AMR IPD年發病率分別減少了63%、81%、81%、83%；2歲以下兒童大環內酯耐藥IPD發生率也下降65.7％。
接種疫苗後減少耐藥的發生，是幼兒追加獲得的一重保護，避免了孩子們陷入無藥可用的危險境地。
生產一劑次需要2.5年
一支好疫苗，對生產環節的要求同樣非常高。
愛爾蘭的13價肺炎球菌多糖結合疫苗生產車間，看起來與其他製藥車間並沒有太大的不同，相似的外表下，工藝要求卻迥異。疫苗可以說是生產工藝最複雜的生物製劑，疫苗的生產工藝要求，比普通藥物生產更高。
輝瑞中國疫苗市場部負責人車豔博士介紹，每一劑次的13價肺炎球菌多糖結合疫苗需要400種原材料，歷經580道生產步驟、678個質量測試，耗費2.5年生產時間才能進入市場，一共有1700名員工在生產到交付成品的整個過程中發揮重要作用。
疫苗研發中每一步都需要做嚴謹的驗證。
為何需要如此長的週期？車豔詳細地解釋了沛兒13的生產過程：
第一步，多糖原材料提煉，要經歷287個步驟、308次測試，耗時58天。
第二步，CRM197：白喉毒素無毒突變體，要經歷31個步驟、40次測試，耗時30天。
第三步，原材料活化與結合，要經歷243個步驟、326次測試，耗時46天。
第四步，製劑與分裝，要經歷10個步驟、23次測試，耗時56天。
第五步，說明書與包裝製作，要經歷10個步驟、2次測試，耗時10天。
工廠還要接受持續不斷的檢查。輝瑞愛爾蘭工廠從2005年到2020年的15年間，接受監管機構的檢查超過65次，平均每年接受監管機構到達生產場地的全面檢5次。至今，疫苗產品保持“零缺陷”，生產無錯率達到99.99966%。
車豔博士介紹，在保證質量的前提下，目前13價肺炎球菌多糖結合疫苗全球年產量超過一億五千萬劑次，完全可以滿足包括中國市場在內的全球市場的供應。
實現疫苗的社會價值
2017年3月，沛兒13正式在中國上市，它是中國市場上第一個肺炎球菌疫苗產品。這款已經在一百多個國家成熟使用的疫苗，終於來到中國，讓中國幼兒獲得了全球同一水準的疫苗保護。上市3年，已經有超過233萬中國寶寶，接種了13價肺炎球菌多糖結合疫苗。
中國兒童，也是受肺炎威脅最大的人群。2015年的統計數據顯示，5歲以下兒童肺炎死亡人數最多的前15個國家中，中國排名第八位。我國5歲以下兒童感染肺炎球菌性疾病的人數位列全球第二，因此，降低肺炎球菌疾病發生率，不僅對每個家庭意義重大，對於《“健康中國2030”規劃綱要》中2030年實現嬰幼兒死亡率從8.1‰降到5‰，5歲以下兒童死亡率從10.7‰降到6‰的目標，也將發揮重要的作用。
正是因為疫苗對兒童肺炎預防的深遠影響，沛兒13成為中國進口藥品審評審批改革前，同類疫苗產品中最快批准的進口疫苗。從2009年向中國相關主管部門提交中國臨床申請，到2016年10月獲得上市批准——輝瑞公司按照當時中國對進口疫苗進入中國市場的要求，嚴格完成所有審批流程，來到中國孩子身邊。
疫苗安全牽動千家萬戶，特別是為幼兒注射的疫苗，更是執行最嚴的審批標準。中國對進口疫苗實行批簽發制度，每一批進口疫苗都必須經過嚴格審批。從第一批13價肺炎球菌多糖結合疫苗進口中國到2019年8月，輝瑞已經累計向主管部門提交8400多頁文件，每批在中國上市的13價肺炎球菌多糖結合疫苗都經歷了內外部的嚴格審核。
每人多花一分鐘時間積極對家長進行疾病宣傳教育和充分告知，也許就能多幫助 一名寶寶遠離肺炎球菌性疾病。
車豔博士說，在中國，沛兒建立了充足的安全庫存，而且保持每月進口，確保有效期最長，方便各地基層接種單位為孩子們接種。
疫苗是一種特殊藥品，對儲存和運輸都提出了更高的要求。輝瑞執行業內最嚴冷鏈標準，用最先進的保溫隔熱材料和卡槽冰排組合的冷鏈運輸方式，實現全程冷鏈控溫，確保每支疫苗在儲存和運輸全程都處於2-8度的環境內。
疫苗上市後，輝瑞全面監測疫苗不良反應事件，評估疫苗可否繼續接種，定期將這些信息提供報告給中國藥檢部門，與政府主管部門一起保障疫苗接種的安全和有效。
一支好疫苗，最珍貴品質是它的社會責任感。2019年10月24日在珠海舉行的中華醫學會第二十四次全國兒科學術大會上，輝瑞中國發起的“一分鐘·護一生——攜手抵禦肺炎球菌性疾病”公益行動得到了全國各地兒科專家積極支持。
公益活動倡議，與兒童肺炎球菌感染相關的各個學科和醫務工作者聯動，每人多花一分鐘時間積極對家長進行疾病宣傳教育和充分告知，也許就能多幫助一名寶寶遠離肺炎球菌性疾病。
疫苗是為了保護最脆弱的人群而誕生的，一支好疫苗，來之不易。
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