目前，國內上市的SGLT-2i類藥物有卡格列淨、達格列淨和恩格列淨，但是如果你以為SGLT-2i類藥物只有這三種那你就out了！美國當地時間11月16日，在AHA2020會議上發佈了索格列淨治療糖尿病合併失代償性心衰患者的最新研究SOLOIST-WHF（研究旨在探究索格列淨在失代償性心衰合併糖尿病患者中的療效），該研究是繼DAPA-HF、EMPA-REG OUTCOME和DECLARE–TIMI 58後對SGLT-2i治療心衰的最新探索，研究結果同期發佈於NEJM。
作者：婁亞柯 劉彤 首都醫科大學附屬北京安貞醫院
研究方法
SOLOIST-WHF試驗是一項三期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。患者以1:1隨機分配至索格列淨組和對照組，索格列淨組患者每天接受200mg索格列淨治療，對照組患者接受安慰劑治療。
主要納入標準為：1）2型糖尿病；2）18-85歲；3）因心衰住院且接受利尿劑治療。主要排除標準為隨機分組前不符合臨床穩定性標準，主要包括：不需要氧療，收縮壓≥100 mmHg，不需要靜脈應用正性肌力藥物或血管擴張劑，以及由靜脈利尿劑轉為口服利尿劑。此外，隨機分組時，患者的BNP升高＞150pg/ml（房顫患者＞450pg/ml），NT-proBNP＞600pg/ml（房顫患者＞1800pg/ml）。
在隨機後的1、2、4周進行隨訪，之後每4個月隨訪一次。
研究終點
該試驗最初設計的主要終點是首發心血管死亡或因心力衰竭住院，後更改為心源性死亡、因心力衰竭住院和急診就診的總人數。更改後的終點更可能獲得統計學差異。
更改後的次要終點事件包括因心衰住院或急診就診的總人數，心源性死亡的發生率，全因死亡的發生率，心源性死亡、因心衰住院、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的總人數，因心源性死亡、因心衰住院和緊急就診的總人數，以及住院期間發生的心力衰竭事件的總人數；堪薩斯市心肌病問卷12項得分變化（KCCQ-12：0-100分，分數越高表示生活質量越好）以及GFR的變化。
研究結果
共32個國家306箇中心的1222名患者進行隨機分配，其中608名患者分配至索格列淨組，614名患者分配至對照組，患者中位年齡為70歲，33.7%為女性，93.2%為白人。共有79.1%的患者LVEF＜50%，中位GFR為49.7ml/min/1.73m2，中位糖化血紅蛋白水平為7.1%，中位NT-proBNP水平為1799.7pg/ml。
出院前和出院後分別給予48.8%的患者和51.2%的患者首次劑量的索格列淨或安慰劑。這些患者接受了各種基於證據的藥物以治療心力衰竭，其中85.4%接受了降糖藥物治療。
在索格列淨組中，中位隨訪時間為9.2個月，中位治療時間為7.8個月；安慰劑組分別為8.9個月、7.6個月。1222例患者中共發生了600例主要終點事件（索格列淨組245例，安慰劑組355例）。索格列淨組的主要終點事件發生率為51.0/100名患者*年，安慰劑組為76.3/100名患者*年（HR:0.67; 95%CI 0.52 ~ 0.85; p<0.001>
圖1 主要終點累計發生率
圖2 對主要終點進行亞組分析，結果一致
第一次要終點分析的結果（因心衰住院和急診就診的總人數）與主要終點分析的結果一致。因心血管原因或全因死亡的發生率在兩組之間無顯著差異。其他各項終點雖有減少事件發生的趨勢，但是均無統計學差異（圖3）。
圖3 主要終點及次要終點事件發生率
在索格列淨或安慰劑組分別有3.0%和2.8%的患者因嚴重不良事件而停藥。除心力衰竭外，索格列淨組和安慰劑組最常見的不良事件為低血壓（6.0% vs. 4.6%）、尿路感染（4.8% vs. 5.1%）和腹瀉（6.1% vs. 3.4%）。索格列淨組和安慰劑組分別有4.1%和4.4%的患者發生了急性腎損傷。
嚴重低血糖在索格列淨組比安慰劑組更常見（1.5% vs. 0.3%）。總體來講，兩組不良事件發生率均較低。
研究結論
在心衰失代償性發作的2型糖尿病患者中，在出院前或出院後不久開始索格列淨治療，可以減少心血管死亡及因心力衰竭住院或緊急就診的發生。
思考
既往的SGLT-2i藥物對心衰二級預防的臨床試驗主要是集中於2型糖尿病或者確診心衰但是心衰症狀穩定的患者，鮮有SGLT-2i研究針對心衰失代償性發作的患者。
SOLOIST-WHF研究不僅僅證實了索格列淨作為一種新的SGLT-2i有效性和安全性，更是將SGLT-2i對心衰治療適應證推向了近期惡化的心衰患者，是一次偉大的嘗試。在該研究中，索格列淨可以絕對降低25.3%患者*年的主要終點事件發生率，相對降低33.2%，這一數值具有巨大的臨床意義，有助於打破心衰治療的“金三角”，為心衰的治療增添新的臨床證據。在亞組分析中我們注意到無論對於射血分數保留的心衰（HFpEF）還是射血分數降低的心衰（HFrEF），應用索格列淨均可減少終點事件的發生，但是在HFpEF患者中效果更好（HR：0.48 vs 0.72），也為HFpEF治療提供了新的思路，因為目前對於HFpEF治療措施相對有限，而索格列淨對於HFpEF的巨大保護作用可能會為HFpEF治療提供新的靶點。此外，在隨訪中兩組患者的不良事件發生率均處於較低水平，有助於該藥早期應用於臨床，期待HFpEF早日應用於臨床治療更多的心衰患者。
