本文作者：沈才路，鄧豔紅（中山大學附屬第六醫院 腫瘤中心，廣州 510655）
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【摘要】 結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國發病率呈逐漸上升趨勢。基於分子標誌物的靶向藥物治療使得晚期結直腸癌患者整體預後獲得顯著改善，中位生存期達到30個月以上。此外，分子標誌物在結直腸癌的診斷、分期和預後預測方面也顯示出重要的作用。本文對近年來有關鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α基因（phosphatidylinositol-3 kinasecatalytic alpha，PIK3CA）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內皮生長因子受體（VEGF receptor，VEGFR）等常見的分子靶點在結直腸癌中的研究做一綜述，旨在為結直腸癌個體化治療提供參考。
【關鍵詞】 結直腸癌；分子標誌物；靶向治療；預後
結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，全球發病率居惡性腫瘤第三位，病死率居第二位，我國結直腸癌發病率呈逐年上升趨勢[1]。約25%的結直腸癌患者在診斷時已出現遠處轉移，此外，25%的患者在治療過程中發生轉移，晚期患者預後較差，5年生存率不足15%[2]。隨著分子靶向藥物在臨床的廣泛應用，部分患者獲益顯著，而基於對分子標誌物的識別是篩選可能獲益於某種靶向藥物治療人群的前提。近年來，對結直腸癌的分子特徵研究已從Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）2號外顯子擴展至包括神經母細胞瘤RAS病毒致癌基因同源物（neuroblastoma RASviral oncogene homolog，NRAS）、V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-raf murine sarcoma viral oncog-ene homolog B1，BRAF）、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α基因（phosphatidylinositol-3 kinasecatalytic alpha，PIK3CA）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內皮生長因子受體（VEGF receptor，VEGFR）等在內的更全面的分子組學。本文就目前結直腸癌治療常見靶點的分子標誌物的研究現狀及其進展做一綜述。
1 表皮生長因子受體信號通路上的分子標誌物
1.1 KRAS和NRAS KRAS和NRAS是由RAS家族成員基因編碼的兩種GTP酶蛋白，參與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號轉導，調控細胞生長、分化、增殖和存活。RAS突變導致GTP酶活性缺陷，造成RAS-迅速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）-促絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）細胞信號級聯效應過度激活，從而導致下游效應物如RAF蛋白和MAPK的活性失控。
據估計，30%～40%的結直腸癌患者中存在KRAS突變，包括第2、3、4號外顯子的單個點突變。此外，5%的結直腸癌存在與KRAS外顯子相同的NRAS基因突變[3]。與KRAS和/或NRAS野生型轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）相比，化療中加入抗EGFR藥物（西妥昔單抗或帕尼單抗）並不能改善KRAS和/或NRAS突變患者的預後，甚至可能有害。現在普遍認同KRAS和NRAS突變是預測
mCRC抗EGFR治療耐藥的分子標誌物[4]，且不同的抗EGFR藥物、治療線數和化療方案聯合治療結果一致。相反，CRYSTAL研究結果顯示，全RAS野生型mCRC患者接受抗EGFR治療明顯獲益，生存期延長了8.2個月[5]。PEAK研究[6]、FIRE-3研究[7]和CALGB 80405研究[8]發現，全RAS野生型左半mCRC更能從一線抗EGFR治療中獲益。之後美國國立綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南對RAS野生型mCRC一線靶向治療進行了更新，推薦一線抗EGFR治療（西妥昔單抗或帕尼單抗）僅限於左半mCRC。目前對於考慮接受抗EGFR治療的mCRC患者，NCCN指南推薦行擴大化的RAS基因檢測，包括KRAS和NRAS基因2號外顯子的第12、13密碼子，3號外顯子的第59、61密碼子，4號外顯子的第117、146密碼子。RAS突變對結直腸癌預後的影響仍存在爭議。近期研究已明確RAS突變是Ⅲ和Ⅳ期結直腸癌預後的不良因素之一[9]。另外，一項薈萃分析研究了KRAS突變對結直腸癌肝轉移切除預後的影響[10]。針對這一潛在可治癒的mCRC人群，結果發現KRAS突變與總生存（overall survival，OS）和無復發生存（disease free survival，DFS）均呈負相關。
目前尚缺乏針對腫瘤RAS突變的分子靶向藥物。最近的基礎研究顯示，西妥昔單抗聯合PIK3CA抑制劑——BKM120，能夠以濃度依賴的方式減少KRAS突變的人結直腸癌細胞系中腫瘤細胞增殖[11]。與單獨使用西妥昔單抗相比，西妥昔單抗聯合BKM120顯著抑制了源自KRAS突變細胞的異種移植腫瘤的生長（P＝0.034）。這些結果為RAS突變的結直腸癌通過多靶點聯合抑制作用獲益提供了初步證據。據報道，目前正在開展關於泛HER抑制劑聯合絲裂原細胞外信號調節激酶（mitogen extracellular signal-
regulated kinase，MEK）抑制劑或MEK抑制劑聯合細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）抑制劑治療包括mCRC在內的KRAS突變腫瘤患者的臨床試驗[12]。結直腸癌中KRAS G12C突變率為3%～5%，一項臨床研究評估了AMG 510在既往接受過治療的KRAS G12C突變的實體瘤患者（包括結直腸癌）中的療效和安全性，結果顯示：29例mCRC患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）為79%，其中12例接受了960 mg劑量治療，DCR達到92%，患者耐受性較好，未出現藥物劑量限制性毒性[13]。
1.2 BRAFV600E 在RAS野生型結直腸癌中，仍有一部分患者無法從抗EGFR治療中獲益，這提示需要尋找耐藥機制。很多研究將RAS下游的基因——BRAF作為預測西妥昔單抗或帕尼單抗療效的分子標誌物進行分析。儘管將BRAF作為預測抗EGFR治療的作用仍存在爭議，但有研究表明BRAF突變可能是預測mCRC患者接受抗EGFR藥物療效的負性分子標誌物[14]。BRAF作為RAF原癌基因家族的成員，位於RAS基因下游，是RAS-RAF-MEK激酶通路上的關鍵成員。結直腸癌中BRAF突變率為5%～15%，其中絕大多數BRAF突變涉及蛋白激酶域內600（V600E）纈氨酸被穀氨酸取代，約佔BRAF突變的90%[15]。這種突變導致了BRAF激酶的組成性激活，造成下游MEK-ERK-MAPK通路的持續自發激活，繞過西妥昔單抗或帕尼單抗對EGFR的抑制作用，影響了細胞凋亡、遷移和存活。目前NCCN指南推薦mCRC患者進行腫瘤組織BRAF檢測。對於RAS野生型/BRAF突變mCRC患者，各指南均不推薦接受抗EGFR單藥或聯合化療藥物治療。隨著液體活檢技術的興起，目前可以從結直腸癌患者血液中提取循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA），用於評估殘留腫瘤病灶、復發和原發性/獲得性耐藥。這種方法可實時捕獲腫瘤基因和異質性，並識別導致抗EGFR獲得性耐藥的新出現的RAS和/或BRAF突變。研究顯示，對接受抗EGFR治療的mCRC進行一系列ctDNA分析，RAS野生型患者治療期間出現了RAS和/或BRAF突變，在抗EGFR給藥期間突變頻率增加，停藥後迅速下降[16]。基於上述發現，目前臨床實踐中針對抗EGFR藥物初始有反應的RAS野生型mCRC患者，中斷一段時間抗EGFR治療，然後重新使用的再挑戰策略。
BRAFV600E作為一種很強的預測結直腸癌預後的分子標誌物已經得到證實。無論早期結直腸癌或mCRC，BRAFV600E突變患者的生存期均明顯更短，因此如何改善預後是當前研究的熱點。TRIBE試驗的亞組分析顯示對於BRAF突變患者，FOLFOXIRI方案（奧沙利鉑＋伊立替康＋亞葉酸＋氟尿嘧啶）
聯合貝伐珠單抗較FOLFIRI方案（伊立替康＋亞葉酸＋氟尿嘧啶）聯合貝伐珠單抗顯著延長患者OS時間達8.3個月（19.0個月∶10.7個月）[17]。Loupakis等[18]研究發現，FOLFOXIRI方案聯合貝伐珠單抗一線治療BRAF突變的mCRC，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達72%，OS時間為24.1個月。
FOLFOXIRI方案聯合貝伐珠單抗已成為目前治療BRAF突變mCRC一線標準方案。為最大限度地改善這類患者的預後，研究者們一直在尋找針對BRAF靶點的有效治療結直腸癌的BRAF抑制劑。一項有關BRAF抑制劑維莫非尼單藥治療BRAFV600E突變mCRC患者的研究結果顯示，ORR為4.8%（1/21），中位OS時間為7.7個月[19]。Shirley等[20]探索了另一種BRAF抑制劑康奈非尼單藥治療BRAFV600E突變不可切除結直腸癌的療效，結果顯示ORR為0（0/12）。由於療效不佳，各指南均不推薦BRAF抑制劑單藥治療BRAF突變mCRC。體外細胞實驗和移植瘤小鼠模型發現，與維莫非尼或西妥昔單抗單藥治療相比，維莫非尼聯合西妥昔單抗和伊立替康可表現出更為顯著的抗腫瘤效應[21]。Kopetz等[22]開展了維莫
非尼聯合西妥昔單抗和伊立替康治療BRAFV600E突變mCRC患者的Ⅲ期臨床試驗。與對照組相比，三藥組ORR為16%（16%∶4%，P＝0.08），中位無進展生存（progression free survival，PFS）時間為4.4個月（4.4個月∶2.0個月）。2018年NCCN指南第1版中對BRAF突變陽性mCRC患者推薦選擇維羅非尼聯合伊立替康和抗EGFR藥物（西妥昔單抗或帕尼單抗）的三聯治療方案[23]。2019年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Qncology，ESMO）報道了BEACON臨床試驗，該研究通過奈非尼聯合西妥昔單抗聯合或不聯合貝美替尼對比伊立替康/FOLFIRI方案聯合西妥昔單抗治療BRAFV600E突變mCRC患者的療效[24]。與標準治療組相比，三靶治療組患者中位OS時間為9.0個月（9.0個月∶5.4個月，P＜0.0001），ORR為26%（26%∶2%，P＜0.0001），三靶治療組療效顯著。與對照組相比，雙靶治療組患者中位OS時間顯著延長（8.4個月∶5.4個月，P＝0.0003），ORR顯著提高（20%∶2%，P＜0.001）。根據試驗結果，目前NCCN指南已推薦康奈非尼＋貝美替尼＋西妥昔單抗的三藥聯合方案治療BRAFV600E突變mCRC。2020年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（American Society of Clinical
Oncology-gastrointestal cancer，ASCO-GI）公佈了BEACON試驗最新結果，與標準治療組相比，雙靶治療組和三靶治療組患者ORR更高（2%∶20%∶27%）、OS時間更長（5.9個月∶9.3個月∶9.3個月），且靶向治療組患者生活質量更好[25]。
1.3 PIK3CA 結直腸癌中PIK3CA突變率為10%～18%，主要發生於9號和20號外顯子[26]。PIK3CA基因編碼p110α催化亞基的磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K），是PI3K-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）-哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（the mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路的重要組成部分，與RAS信號通路共同構成EGFR下游兩條平行通路。與RAS和BRAF基因突變的排他性不同，PIK3CA突變可與RAS突變共同存在。Thorpe等[27]研究顯示PI3K信號通路與結直腸癌發生發展和浸潤轉移關係密切。姚凡保等[28]發現PIK3CA突變與結直腸癌遠處轉移有關。
現有證據表明PIK3CA突變是RAS野生型mCRC抗EGFR治療耐藥基因之一。有研究進一步發現PIK3CA外顯子20突變與西妥昔單抗臨床療效不佳有關，而9號外顯子突變並不影響療效[29]。由於臨床數據有限，目前美國臨床病理學會（American Society for Clinical Pathology，ASCP）、美國病理學家協會（College of American Pathologists，CAP）、美國分子病理學會（Association for Molecular Pathology，AMP）和美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）組織專家組制定的用於評估結直腸癌分子生物標誌物的指南[30]並不推薦常規行PIK3CA檢測用於臨床試驗外的治療。針對PIK3CA突變這一靶點的PI3K抑制劑，可以避免由於抑制mTOR反饋性激活AKT，顯示出重要的應用價值。一些經典的PI3K抑制劑如渥曼青黴素、LY294002等在體外細胞實驗和動物實驗中均顯示出抗結直腸癌細胞生長的作用，但由於藥物的嚴重不良反應未能開展臨床試驗。臨床前研究發現，mTOR抑制劑西羅莫司可以通過下調VEGF和缺氧誘導因子-1α的表達，從而發揮抗結直腸癌血管形成作用[31]。有關西羅莫司治療mCRC的報道較少，需要進一步驗證其臨床療效。另一種mTOR抑制劑依維莫司，已有研究報道mCRC患者單獨使用依維莫司無明顯生存獲益[32]。目前PIK3CA突變與結直腸癌患者預後的數據並不一致，但有研究結果表明PIK3CA突變的結直腸癌患者在確診後接受阿司匹林治療能夠顯著延長OS，而PIK3CA野生型患者則無受益[33]。最近正在開展一項針對Dukes C期和伴有高危因素的Dukes B期結直腸癌患者在輔助治療結束後接受阿司匹林對比安慰劑治療的ASCOLT研究（NCT00565708），對於阿司匹林能否降低結直腸癌患者術後復發風險，有待研究結果公佈。此外，Wang等[34]研究發現PIK3CA突變結直腸癌患者對化療藥物耐藥。他們還通過體外細胞實驗進一步發現，由於PIK3CA突變誘導PI3K-AKT信號激活，導致LGR5＋結直腸癌幹細胞存活和增殖，從而造成對化療藥物耐藥。這些結果為未來結直腸癌化療前進行基因篩查提供了依據。
1.4 HER-2 HER-2是EGFR基因家族成員，其作為結直腸癌的原癌基因之一，可通過激活RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT-mTOR通路，抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤新生血管形成。由於HER-2通路與EGFR通路平行，對於HER-2擴增/過表達的結直腸癌患者，即使RAS和RAF均為野生型，也不能從抗EGFR治療中獲益。結直腸癌中HER-2擴增/過表達的總體發生率約為5%，與KRAS、NRAS和BRAF突變的存在相互排斥，且在原發腫瘤與轉移瘤之間高度一致[35]。
既往認為HER-2過表達是結直腸癌預後的不良因素，但近期臨床試驗發現HER-2擴增與預後之間無顯著相關性[36]。雖然有關HER-2狀態能否預測結直腸癌預後的結論並不一致，但其作為分子靶點在mCRC的精準治療中的作用仍備受關注。基礎研究發現來自HER-2擴增mCRC患者的異種移植物對曲妥珠單抗與拉帕替尼的兩種HER-2阻斷劑聯合治療敏感，但對其中單一藥物均不敏感[29]。HERACLES研究探討了HER-2陽性標準治療失敗的mCRC患者接受HER-2雙靶治療（曲妥珠單抗和拉帕替尼），結果顯示1例患者完全緩解（1/27，3.7%），7例患者部分緩解（7/27，25.9%），12例患者疾病穩定（12/27，44.4%），ORR為29.6%，DCR達74.1%[37]。且該聯合方案不良反應安全可控。進一步亞組分析發現，腫瘤組織HER-2基因拷貝數≥9.6與HER-2基因拷貝數＜9.6者相比，中位至疾病進展時間（26.6周∶13.4周，P＝0.0001）和中位OS時間（53.1周∶34.0周，P＝0.0058），前者均明顯更長。另一項研究對HER-2雙靶治療（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）既往標準治療失敗的HER-2擴增/過表達mCRC進行探討，結果顯示，總體ORR為38%，中位PFS時間為4.6個月，中位OS為10.3個月，進一步分析發現，與KRAS突變型患者相比，KRAS野生型患者ORR更高（8%∶40%）[38]。這也表明KRAS野生型HER-2擴增/過表達mCRC接受雙靶抗HER-2治療獲益更明顯。儘管這些研究均非Ⅲ期隨機對照試驗，但由於療效較好，目前NCCN指南已推薦RAS野生型HER-2擴增的mCRC患者接受曲妥珠單抗和拉帕替尼/帕妥珠單抗治療。
綜上，儘管HER-2作為結直腸癌預後的分子標誌物的作用仍不確定，但其作為治療靶點的相關性已得到肯定，即HER-2擴增/過表達是結直腸癌潛在的預測性分子標誌物。
1.5 PTEN PTEN作為一種抑癌基因，其正常功能是抑制PI3K介導的信號轉導，若其表達缺失則可導致PI3K-AKT-mTOR通路激活。未發生轉移的結直腸癌病例中約有37%存在PTEN蛋白缺失，而mCRC中PTEN蛋白缺失率約為75%。PTEN表達與腫瘤分化程度、有無脈管浸潤、有無遠處轉移有關[39]。許曉陽等[40]發現PTEN表達是影響結直腸癌預後的獨立危險因素。臨床前研究顯示PTEN表達缺失表現出對西妥昔單抗誘導細胞凋亡的抵抗[41]。Loupakis等[42]研究發現在接受西妥昔單抗聯合化療治療的mCRC患者中，PTEN陽性表達者較PTEN表達缺失者有更高的ORR，且PTEN陽性表達患者PFS時間明顯更長（4.7個月∶3.3個月，P＝0.005）。此外，Laurent-Puig等[43]對接受抗EGFR治療的KRAS野生型mCRC患者的預後進行分析，多因素分析發現PTEN表達缺失和BRAF突變均與較短的OS有關。但其他研究未能明確結直腸癌中PTEN改變可以預測抗EGFR治療[44]。除了評估抗EGFR治療，也有研究探索了PTEN狀態對其他靶向藥物的影響，如抗VEGR藥物。基礎研究發現結直腸腺癌中PTEN表達降低與VEGF蛋白表達增加顯著相關[45]。PTEN缺失造成PI3K活性異常並上調缺氧誘導因子-1α，導致VEGF表達增加。之後PTEN被認為是含貝伐珠單抗方案的預測性分子標誌物。但是有關PTEN表達預測貝伐珠單抗療效的研究，目前結果並不一致。一項回顧性研究比較了經免疫組化（immunohistochemistry，IHC）評估的mCRC患者原發腫瘤組織中PTEN表達情況與以貝伐珠單抗為基礎方案療效之間的關係，結果顯示PTEN不同表達水平和緩解率之間無顯著差異[46]。而另一項針對42例一線或二線接受含貝伐珠單抗方案治療的mCRC患者的回顧性分析顯示，通過對轉移灶進行IHC檢測發現PTEN蛋白表達缺失與治療反應顯著相關（P＝0.02）[47]。除抗EGFR、抗VEGF外，也有學者對PTEN狀態能否預測其他分子靶向藥物的療效進行了探索。Corcoran等[48]
開展了一項Ⅰ/Ⅱ期研究，評估了達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAFV600E突變mCRC患者的安全性和抗腫瘤活性，並通過IHC對腫瘤組織中PTEN狀態進行分析。結果發現所有PTEN缺失患者的靶病灶均縮小。然而，根據PTEN狀態分層分析，並未觀察到PFS的差異。Goel[4]認為PTEN表達缺失通常是經IHC或熒光原位雜交技術（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測，目前國際上尚無IHC評估PTEN缺失的標準。此外，原發腫瘤與轉移瘤之間存在異質性，PTEN表達也存在明顯的不一致性（66%）。這些問題可能是部分研究數據不一致的原因，也限制了PTEN作為分子標誌物在結直腸癌中的廣泛應用。目前ASCP/AMP/CAP/ASCO組織專家組制定的用於評估結直腸癌分子生物標誌物的指南[30]也不推薦為了選擇治療方法而對PTEN進行常規檢測。
2 腫瘤血管新生的分子標誌物
2.1 VEGF和VEGFR VEGF/VEGFR信號通路對腫瘤新生血管形成至關重要，且影響腫瘤細胞生長和轉移。VEGF包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD及胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）等，VEGFR包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。針對VEGF/VEGFR通路的抗血管生成藥物包括VEGF抑制劑和VEGFR抑制劑。抗VEGF/VEGFR藥物可以抑制新生血管生長和腫瘤血管正常化，降低腫瘤間質壓力，抵消化療藥物對VEGF的誘導。貝伐珠單抗作為一種大分子抗VEGF單抗藥物，可以與人VEGFA結合，阻斷VEGFA/VEGFR2信號通路。貝伐珠單抗聯合化療是mCRC的有效治療方案，已經證實在標準一線和二線化療方案中加入貝伐珠單抗可顯著提高ORR，延長PFS和OS時間。馮芬等[49]通過分析血清VEGF水平與貝伐珠單抗聯合化療治療mCRC的療效，結果發現，與單純化療組相比，貝伐珠單抗聯合化療組的ORR更高，VEGF下降幅度更大。另一種VEGF抑制劑阿柏西普與VEGFA的親和力更高，能抑制VEGFA等蛋白與內源性受體結合及活化，發揮抗腫瘤血管生成作用。一項研究分析了一線化療失敗後的mCRC患者接受二線FOLFIRI方案聯合阿柏西普治療對比單純化療的療效，結果顯示聯合治療組較單純化療組患者的PFS和OS時間均明顯延長，進一步的亞組分析發現，一線接受過貝伐珠單抗治療的患者仍可從阿柏西普治療中獲益[50]。另有一些研究針對VEGFR靶點的抑制劑如瑞戈非尼和呋喹替尼在mCRC三線治療中進行了探索。CORRECT研究[51]和CONCUR研究[52]均證實包括亞洲人群在內的mCRC患者接受瑞戈非尼較安慰劑治療能顯著延長患者PFS和OS時間，同樣FRESCO研究顯示三線接受呋喹替尼治療較接受安慰劑治療能使患者PFS和OS時間均顯著延長[53]。一些研究分析了VEGF水平與結直腸癌的預後關係。在以組織來源的VEGF方面，Kara等[46]研究發現腫瘤組織VEGF陰性表達的mCRC患者OS時間明顯更長。在以血液來源的VEGF方面，HORIZONⅡ研究顯示VEGF水平高的mCRC患者的PFS和OS時間短[54]。這些研究結果均提示VEGF可能是mCRC預後的預測因子之一。
3 總結與展望
近年來，分子標誌物在結直腸癌全程管理中的預測和評估預後價值越來越多地顯現，學者們都在致力於進一步探索分子標誌物和針對特定靶點的分子藥物，以期為改善結直腸癌患者的預後提供更多有效治療方法。基因組學、蛋白組學、代謝組學等的迅速發展也為探索結直腸癌的新型分子標誌物提供了新策略。未來有望識別新型預測性分子標誌物並通過臨床試驗進行評估，可進一步提高mCRC患者的生存率。
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