導語：急性白血病是一種惡性腫瘤，異基因造血幹細胞移植是最有效的能治癒的方法。不過有些患者仍然在異基因造血幹細胞移植術後會復發。
什麼是復發?
在惡性血液病腫瘤中，所有的血液病每一種疾病都有本病的一些診斷標準。復發統一的標準是指惡性血液系統腫瘤通過治療達到緩解後，再次出現可檢測的腫瘤細胞。以急性白血病為例，通常狀態下，移植後的復發是指血液學復發，指患者骨髓穿刺結果顯示，骨髓形態中原始細胞或者幼稚細胞比例加起來大於5%，即達到血液學復發標準。
此外，還有一些形態學達不到血液學復發的標準，叫做殘留水平復發（MRD）。我們目前有兩種方式能檢測到殘留水平，第一種是流式檢測，第二種分子檢測。移植後只要出現了殘留水平的抬高或者陽性，就認為有可能有殘留水平的復發。
移植後何時會復發？
白血病的復發是防不勝防的。一般來說，在移植之前，當患者處於第一個緩解期，移植之前的
腫瘤負荷非常低（甚至MRD陰性），這種患者在移植後的複發率就非常低。所以醫生通常關心白血病緩解的程度如何，就是因為它和預後直接相關，移植前需要儘量地降低腫瘤負荷。大部分急性白血病的復發發生在2年之內，因此現在總生存和無病生存都是按兩年生存率來評估患者移植後的療效。移植後早期發生的血液學復發，如果發生在3個月之內，對患者來說，長期生存率將低於10%。為什麼會復發？
現在通常我們有三個主流的觀點：
1. 白血病相關抗原的丟失
異基因移植術後需要供者的淋巴細胞去尋找患者的腫瘤細胞進行殺滅，但是患者的腫瘤細胞非常狡猾，可以通過把自己偽裝起來（表面抗原丟失，抗原不表達），進而逃脫免疫監視細胞的追殺。
2. 供者細胞對白血病細胞產生免疫耐受，使得白血病細胞逃脫供者細胞的免疫攻擊。
3. 供者細胞在患者體內特殊的微環境下惡變成白血病細胞。
復發的“防”與“治”
針對白血病復發的防治策略分“防”與“治”的策略，接下來我們分開講解。
“防”的策略
“防”的策略通過針對腫瘤和針對免疫系統兩方面來進行。
針對腫瘤細胞本身，在移植之前要了解腫瘤的特點，比如腫瘤細胞的表面有沒有特殊的免疫標誌、分子突變基因、融合基因，一些分子標誌可通過二代測序的方法來檢測。在移植後早期針對這些基因進行密切監測，並通過這些基因找到一些靶向藥物，早期可以進行搶先干預、搶先治療，可以防止其復發。
針對免疫系統的防復發有哪些策略呢？
第一是尋找“強有力”的供者。供者的免疫是需要在患者體內重建的，重建的正常免疫對患者非常關鍵，所以尋找供者需更加細緻，除了常規的性別、年齡、既往疾病史，以及一些普通的查體項目必須合格以外，目前我們尋找患者還新增了兩個我們認為比較重要的指標：
1. 免疫功能指標正常，什麼叫免疫功能呢？就是我們目前所關注的顆粒酶穿孔素，包括NK細胞、CD170A，還有NK細胞的活性，這幾個指標，通常反應T淋巴細胞和NK細胞的功能是否正常，我們願意選擇功能更正常的供者。這樣的話，供者的免疫系統會在患者體內迅速重建。
2. 家族供者不攜帶與患者相同的“免疫相關或腫瘤相關的遺傳易感基因”。我們研究發現，對於家族供者來說，我們不希望他和患者攜帶相同的疾病免疫相關或者腫瘤相關的基因。實踐已經證明，有這樣基因的家族供者，可能在移植術後無法重建患者的免疫，使得移植後感染等併發症發生率高或是容易復發，所以說現在移植之前會完善供者的遺傳相關的基因的檢查。
第二在採集造血幹細胞時如有可能，在輸注夠完成此次造血重建的細胞數量後，剩餘淋巴細胞可凍存（如移植後復發，可考慮淋巴細胞輸注抗腫瘤）。
第三、利用好“排異反應”這把“雙刃劍”。如果供者的淋巴細胞在體內攻擊患者的正常組織，叫做移植物抗宿主病（GVHD），但是它如果攻擊白血病細胞，就叫做移植物抗腫瘤效應（GVL），這兩個效應是同時出現，所以說它是把雙刃劍。我們希望供者的淋巴細胞有抗腫瘤效應，但是並不希望它出現嚴重的抗宿主作用。所以醫生需要根據病情狀態、移植的預處理方案、供者類型以及移植術後的時間、移植術後的併發症和各種各樣的綜合因素判斷，在特定的時間來調整免疫抑制劑，儘量在避免GVHD的同時保留GVL效應，從而達到治癒白血病的目的。
2“治”的策略
那麼針對腫瘤治的策略是什麼呢？當移植術後腫瘤復發了，那麼有可能這個腫瘤還是以前的腫瘤，它也有可能已經有新發的基因突變。所以移植術後復發的患者，第一要做的是重新評價腫瘤的表面標記和有沒有攜帶新的基因突變。現在的觀點是同病異治和異病同治。
同病異治，是指由於腫瘤細胞的表面標記不一樣，治療策略也不同。異病同治則是，現在血液系統腫瘤有一些疾病可能有一些通用的靶點，或者通用的基因突變或者說表面標記物，比如常用的CD38單抗最開始是用於骨髓瘤患者，但是目前發現在惡性淋巴瘤、白血病等惡性血液病系統疾病的腫瘤上也攜帶CD38標記，那麼借鑑骨髓瘤的治療方案，將CD38單抗用於白血病也有療效，這就叫異病同治。
此外，常規放化療、供者淋巴細胞輸注或NK細胞輸注的搶先治療以及現在最新的CAR-T細胞免疫治療，都可以一定程度地幫助一些復發的患者達到再次緩解。如果患者通過這些治療能達到再次緩解的話，就給患者鋪了一條道路，可以選擇二次移植。目前我們醫院治療的復發難治病例，二次移植已經做了20多例，不管第一次自體移植、二次異體移植，還是兩次的二次異體移植，我們都已經累積了非常豐富的經驗，這20多例患者目前都是生存良好的狀態。但是每一種疾病的治療都是有一定風險性的，需要患者和醫生共同來努力 。總的來說，防治移植後復發需要全面的考慮、儘早的出擊。
醫生簡介
高博醫療集團北京博仁醫院血液二科（移植技術）三病區
副主任醫師 軍事醫學科學院碩士
從事血液科工作近20年 , 專業方向為各種惡性血液病的診治及自體、異體造血幹細胞移植，老年血液病診治，噬血細胞綜合徵的診治。
擅長：白血病、骨髓增生異常綜合徵/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等惡性血液病的自體及異基因造血幹細胞移植及移植後合併症的診治。
