責編 | 酶美
接受強化胰島素治療的糖尿病患者往往會出現嚴重的低血糖症，並危及生命題。大腦裡存在許多糖敏感神經元（glucose-sensing neurons），他們可以在細胞外葡萄糖濃度波動時迅速並劇烈的改變自身的放電活動,並通過調控動物的攝食行為和數種外周激素（如胰島素，胰高血糖素，皮質酮等）的水平來恢復血中葡萄糖穩態。儘管大腦裡的糖敏感神經元被認為是維持血糖平衡的重要一環，但是這些糖敏感神經元如何感受細胞外糖濃度變化並如何調控血糖的機制並不清楚。
5月1日，貝勒醫學院徐勇教授團隊在Nature Communications發表了研究論文: Estrogen receptor-α expressing neurons in the ventrolateral VMH regulate glucose balance。他們成功定位了感知血糖的神經元，並解析了血糖控制的機制。
在大腦的腹內側下丘腦核的腹側亞區（vlVMH）中有大量表達雌激素受體-α（ERα）的神經元（ERαvlVMH神經元）。徐勇團隊首先利用熒光標記的轉基因小鼠（ERα-ZsGreen）對來自65只小鼠的一共576個ERαvlVMH神經元進行膜片鉗記錄，結果驚奇地發現每一個被記錄的ERαvlVMH神經元都是糖敏感神經元。有趣的是一部分ERαvlVMH神經元被高糖抑制但被低糖激活，被稱為糖抑制神經元（GI-ERαvlVMH）, 但是另一部分ERαvlVMH神經元被高糖激活但被低糖抑制，被稱為糖興奮神經元（GE-ERαvlVMH）。徐勇團隊然後利用膜片鉗-RNA測序（Patch-seq）的方法發現GI-ERαvlVMH 神經元高表達一種氯離子通道，anoctamin 4 (Ano4)，而GE-ERαvlVMH 神經元高表達ATP-依賴鉀通道（KATP）的重要亞單位Abcc8。徐勇團隊繼續利用藥理學和CRISPR基因編輯的方法證明了在細胞外葡萄糖濃度下降時，GI-ERαvlVMH神經元通過打開Ano4通道被激活，而GE-ERαvlVMH 神經元通過打開KATP通道被抑制。
同時，徐勇團隊利用順行和逆行追蹤技術並結合光遺傳學，膜片鉗和光纖記錄等方法發現在ERαvlVMH神經元的眾多投射腦區裡，有兩個腦區非常特別。其中一個是下丘腦弓狀核（arcuate hypothalamic nucleus, ARH）的中後亞區（medioposterior ARH, mpARH）;大多數投射到mpARH的ERαvlVMH神經元是GI糖抑制神經元。 也就是說在低血糖症發生時，這個從ERαvlVMH 神經元到mpARH的迴路會被激活。然後徐勇團隊用光遺傳學的方法在血糖正常的小鼠裡激活了這個迴路，結果發現血糖水平顯著升高了。另一個特別的投射腦區是中腦的中縫背核（dorsal Raphe nuclei, DRN）; 大多數投射到DRN的ERαvlVMH神經元是GE糖興奮神經元。也就是說在低血糖症發生時，這個從ERαvlVMH 神經元到DRN的迴路會被抑制。當用光遺傳學的方法在血糖正常的小鼠裡抑制這個迴路時，血糖水平也顯著升高了。
徐勇團隊的這項研究在下丘腦發現了一組非常敏感的糖抑制和糖興奮神經元，並揭示了這些糖抑制和糖興奮神經元感受細胞外糖濃度變化的不同的離子機制。重要的是，無論這些糖敏感神經元是糖抑制還是糖興奮，它們可以通過不同的下游迴路來幫助維護血糖穩態。這項研究成果促進了對血糖穩態調控機制的理解，為糖尿病等疾病的病理生理提供了新的理論依據，並對此類疾病的預防和診療提供了新的作用靶點。有意思的是為什麼這樣一組糖敏感神經元會恰巧被雌激素受體標記？雌激素或雌激素受體信號會不會對它們的糖敏感性有調控功能呢？還有這些ERαvlVMH神經元對血糖的調節功能會有雌雄差異嗎？這些問題有待進一步探索。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-15982-7.pdf
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