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作者：Paris
導言：癌症的持續增長是由自我更新的惡性細胞亞群驅動的。癌症研究中最大的挑戰之一是如何防止已經接受治療的患者癌症復發。這些復發的原因是某些癌細胞能夠存活並長成新的腫瘤。
該藥物通過增加腫瘤細胞內稱為組蛋白H1.0的蛋白質的量起作用。 細胞自我更新和分化之間的平衡是最終受表觀遺傳機制調控的，該機制涉及染色質和DNA甲基化模式的變化。接頭組蛋白H1.0是在成人組織中廣泛表達的染色質的組成部分，是一種有效的癌細胞自我更新抑制劑，在許多癌症類型中均可逆轉沉默。在單個腫瘤中，穩定抑制H1.0的細胞保留了與不受控制的自我更新相容的染色質構型，而在腫瘤生長期間重新表達H1.0的細胞獲得了表觀遺傳狀態，從而限制了它們的增殖潛能。
因此，腫瘤內H1.0的可變水平決定了哪些細胞可以驅動長期癌症生長。H1.0通過調節基因組中富含AT的結構域中核小體的佔據來抑制自我更新相關的轉錄程序，在該結構域中存在許多維持不受控制的增殖的基因。使用遺傳方法，研究發現，在腫瘤細胞之間均勻地恢復高H1.0水平是損害腫瘤維持的有效手段。
當研究小組在小鼠的腫瘤細胞中測試該藥物時，腫瘤細胞停止了生長。並且，當對乳腺癌，肺癌或胰腺癌患者的細胞進行測試時，癌細胞以非分裂狀態被捕獲。多種HDAC抑制劑（HDACi）在來自眾多癌症類型的大量細胞系和患者衍生的異種移植物（PDXs）中可恢復高水平的H1.0，抑制癌細胞的自我更新，有效地停止疾病的維持和復發。不僅如此，通過H1.0，Quisinosta還不會影響正常的幹細胞功能。
該藥可獨立於癌症類型和耐藥機制而阻止靶向治療後細胞的擴增，併成功抑制肺癌小鼠模型的疾病復發。
HDAC抑制劑可在一大批癌細胞系中恢復高水平的H1.0
研究人員希望，如果在進一步的測試和臨床試驗中證明是有效的，則可以在治療後將這種藥物給予患者，以防止任何殘留的癌細胞導致疾病復發。重要的是，Quisinostat的作用並不取決於癌細胞如何在治療中存活下來，這在不同患者之間以及在不同癌症類型之間可能有所不同，並且可能具有廣泛的治療益處。靶向治療和Quisinostat的順序給藥可能是誘導患者長期應答的廣泛應用策略。
克里克（Crick）癌症表觀遺傳學實驗室的首席作者和首席實驗室研究科學家克里斯蒂娜·莫拉萊斯·託雷斯（Cristina Morales Torres）表示：“這種藥物的作用是使能長期維持癌症生長並推動疾病復發的細胞失去功能。比抑制腫瘤生長的常用藥物更有效。
當然，該研究也存在些許疑問，為何Quisinostat對健康細胞與腫瘤細胞的反應如此不同，這與組蛋白H1.0之間又有何關係？帶著這些疑問，該研究團隊將繼續下一步的探索，爭取早日證實該藥的臨床效用！
參考:
Cristina Morales Torres, Mary Y. Wu, Selective inhibition of cancer cell self-renewal through a Quisinostat-histone H1.0 axis https://www.nature.com/articles/s41467-020-15615-z
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