1988年，世界衛生組織將甲狀腺癌灶最大直徑小於等於1釐米的甲狀腺癌（無論是否有淋巴結轉移）定義為甲狀腺微小癌。它是近年來增加速度最快的甲狀腺癌，發病率佔全部甲狀腺癌的50%以上，絕大多數為甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）。
PTMC是不是低危癌？到底切還是不切？目前我們是“治療過度”還是“恰到好處”？這個問題在近期一直是各大學術會議辯論的焦點。
在2017中國臨床腫瘤學會（CSCO）會場，來自北京協和醫院基本外科李小毅教授從指南和臨床研究出發，條分縷析，為在場觀眾全面講述了該問題的產生背景，並表達了他的觀點。
PTMC何時不切？先看指南怎麼說！
2015美國甲狀腺協會（ATA）發佈的《2015ATA成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌指南》中，將需要FNAC（針吸細胞活檢）檢查的結節最大徑線的最低值由0.5 cm提高至1 cm；而1 cm以下的超聲可疑結節，如無甲狀腺外侵犯或超聲可疑淋巴結，不推薦FNAC，可行密切的超聲隨訪；針吸穿刺細胞學結果如果支持原發甲狀腺惡性腫瘤，通常推薦手術治療（強推薦，中等質量證據）。
但是遇到如下情況也可以考慮主動監測而非立即手術：
A.患者腫瘤非常低危（如：沒有臨床轉移或局部侵犯證據的微小乳頭狀癌，並且沒有侵襲性疾病的細胞學或分子學證據。
B.因合併症導致手術風險高。
C.患者預期壽命短（如嚴重心肺疾病，其他惡性腫瘤，超高齡）
D.患者同時存在需要在甲狀腺手術之前進行醫療操作或手術的情況。
在2016年中國抗癌協會發布的《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識》中，更加細化了PTMC可密切觀察不手術的適應證：
①非病理學高危亞型；
②腫瘤直徑≤5 mm；
③腫瘤不靠近甲狀腺被膜且無周圍組織侵犯；
④無淋巴結或遠處轉移證據；
⑤無甲狀腺癌家族史；
⑥無青少年或童年時期頸部放射暴露史；
⑦患者心理壓力不大、能積極配合。
指南強調，滿足以上全部條件的患者可建議密切觀察（同時具備①～⑥屬於低危PTMC）。初始觀察週期可設為3～6個月，後根據病情進行調整，如病情穩定可適當延長，患者應簽署知情同意書並最好有統一規範的觀察記錄。
並且，密切觀察過程中出現下列情況應考慮手術治療：①腫瘤直徑增大超過3 mm；②發現臨床淋巴結轉移；③患者改變意願，要求手術。
顛覆早診早治理念！到底憑什麼？
在通常的印象中，早期發現的惡性腫瘤必須積極干預，且往往需要外科切除。但是，中美兩大指南均指出，對於部分PTMC，可以密切觀察而非立即手術治療。原因何在？
原來，這一說法主要來自於兩項著名的前瞻性臨床研究。
以2014年Yasuhiro Ito教授等人發表於Thyroid的研究為例，在不手術的密切觀察下，僅不到5%患者在5年內超聲發現腫瘤增大（＞3mm），10年內僅8%；淋巴結轉移率在5年和10年內僅為1.7%和3.8%。所有先觀察、後延遲手術者共191例（15.5%），平均隨訪75個月後，無死亡和遠處轉移，僅1例復發。因此研究者認為，“推遲治療”並未影響患者的預後結局。
值得注意的是，在Ito教授研究中，這些進行觀察的PTMC需同時具備如下4個條件：
1、腫瘤不靠近氣管或喉返神經
2、無臨床發現的淋巴結轉移，即cN0
3、活檢顯示不是惡性程度高的乳頭狀癌亞型
4、患者知情同意
這2項研究發表後，“顛覆”了人們對腫瘤“早診早治”的看法。“一石激起千層浪”，質疑之聲不絕於耳：有人質疑其隨訪時間短、患者例數過少，遠期療效不明，轉移情況被低估，等等。
李教授指出，在爭議的背後我們也要注意到，這2項研究均起於90年代，在當年人人都在“切腫瘤”的背景下研究者依舊能夠堅持對部分PTMC患者進行觀察、推遲手術治療，是非常有“遠見和膽識”的積極探索。儘管隨訪時間還不夠長，但研究結果仍然展現了低危PTMC在較長時間內的自然發展過程，且給出了支持觀察的直接證據（平均隨訪5-6年），對指南和實踐有深遠影響。
除此之外，還有其他客觀證據支持PTMC是可以伴隨終生、不產生威脅的癌：有研究在屍檢人群中發現，偶然發現的甲狀腺癌的概率為5.3%-8.6%，日本某研究甚至達到17.9%。
研究顯示，PTMC 20年疾病特異生存率高達99%，局部或區域複發率為2%-6%，而遠處轉移率僅為1%-2%；而韓國近20年的流行病學資料顯示甲狀腺乳頭狀癌發病明顯增高（主要為PTMC的明顯增高）、而死亡率無變化的情況也表明：早診、早治PTMC似乎並無益處。
同時，從AJCC第8版新版分期中也能看出觀念改變的端倪。新版分期將年齡分界進行上調（44歲變為55歲），T分期標準調整，增加了其生存預後的權重；N分期標準未變，但其生存預後權重變小。
對於絕大多數PTMC而言，該分期水平出現了明顯降低。Kim教授等人發表於今年Thyroid的回顧性數據分析發現，降期後，高分期病人的預後確實與低分期有明顯區別，I期、II期患者的10年疾病特異生存率能夠達到99.6%和95.4%，而III期及IV期患者分別為72.3%和48.6%。
根據這一分期標準分析，低危PTMC多屬於I期、可以預期其生存風險亦明顯減低，觀察應極少會危及患者生存。但是，對於生存率如此之高的早期患者，我們是否真的敢只隨訪嗎？
敢不敢隨訪，要弄清楚這2個“終極問題”
李小毅教授認為，我們在討論PTMC隨診問題時，並非是針對全部PTMC患者，因為仍有不少PTMC不是低危癌；隨診觀察的選擇只適用於低危的PTMC患者。即便如此，我們在決定是否只需隨訪時，仍要考慮的無外乎如下2個問題：
1、腫瘤是否存在局部侵犯風險；
2、腫瘤是否存在局部轉移或遠處轉移風險；
我們知道，目前超聲技術對低危PTMC的局部侵犯（如氣管、喉返神經）能做出較為準確的評估和預測，因此面對第一個問題，臨床醫生往往有充足的把握進行判斷。對於第二個問題中的遠處轉移，儘管目前預測及檢查手段存在困難，但所幸遠處轉移率往往僅1%-2%。
至於第二個問題中局部轉移即淋巴結轉移的問題，目前超聲是最有效的手段。但大量數據顯示，超聲對淋巴結轉移的檢出率僅20%-31%，而實際PTMC淋巴結轉移率則能達到20%-40%。
以李小毅教授團隊對1000多例PTMC患者的調查顯示，術前超聲考慮為cN1的患者為9.79%，而術後病理發現淋巴結轉移（pN1）率為35.75%，超聲判斷淋巴結轉移的敏感性僅17.35%，特異性94.41%。
在超聲敏感性低的現狀下，我們較合理的做法是：通過臨床因素的分析，篩選出淋巴結轉移高危的病人，以協助判斷是否主動隨訪。
李小毅教授為我們展示了他們團隊發表於《中華外科雜誌》的最新研究結果：對於PTMC而言，性別、年齡、腫瘤大小、是否多發是淋巴結轉移的重要危險因素，其中大小、年齡的意義最為突出。
該團隊在另一項對cN0的PTMC患者做多個淋巴結轉移的危險因素分析同樣顯示：男性、年齡＜40歲，腫瘤最大徑＞0.5cm、多發病灶、未合併慢性甲狀腺炎性疾病等是淋巴結轉移（cN0pN1）的高危因素。
低危老年微小癌或是最適合觀察的對象
進一步思考、分析cN0pN1的病人淋巴結轉移的情況，研究者們提出：一些小的、少量轉移的淋巴結有可能是“長期靜止”的惰性病灶。在常規屍檢中，隱匿性甲狀腺癌患者中有10%出現淋巴結轉移。
另外一組數據顯示，歐美國家的中央區淋巴結清掃比例較低（20%左右），發現的淋巴結轉移率也較低（不到5%），但複發率和再手術率依舊很小（7年時分別為0.6%、1.5%），與東亞地區高淋巴結清掃率（約90%）、高淋巴結轉移率（約35%）患者的預後相似。
來自ATA的文獻薈萃提示，真正“危險”的，很可能是那些淋巴結轉移數目較多的PTMC：cN0pN1的PTMC複發率在2%左右，＜5個淋巴結轉移時複發率為4%，但＞5個淋巴結轉移時複發率則提高至19%。因此，在ATA指南中，以5個淋巴結轉移為界，淋巴結轉移個數是甲狀腺癌復發危險性的重要因素。
那麼，哪些因素是大量（＞5個）淋巴結轉移的高危因素呢？
與前文的研究類似，年齡、腫瘤大小等是重要的因素之一。李小毅教授團隊的研究顯示，≥60歲PTMC大量淋巴結轉移率為1.06%，明顯低於40歲患者的11.85%，而在cN0 PTMC中，大量淋巴結轉移率為0。
這兩個研究均顯示：≥60歲的PTMC大量淋巴結轉移率與Ito觀察研究中臨床證實的≥60歲PTMC淋巴結轉移率（0.4%）非常接近，所以是否提示：觀察中進展的淋巴結轉移很可能是cN0pN1中大量淋巴結轉移的患者？而若一個≥60歲PTMC仍處於cN0狀態，其很可能就是一個不進展的、惰性病變……
因此，對於臨床未發現淋巴結轉移的60歲以上低危PTMC患者，尤其是腫瘤直徑≤0.5cm時，其大量淋巴結轉移率低，風險很小，可以考慮長期隨訪不積極干預。
敢不敢隨訪，先回答這5個問題
就現實情況來說，過度積極的治療低危PTMC，的確會帶來許多難以避免的副作用，如長期口服甲狀腺素、手術疤痕、喉返神經損傷、甲狀旁腺功能低減低等問題，人們期待能用更加“精準”的方法篩選出不手術也可獲得長期生存的患者。
但是，在講課最後，李教授總結指出，目前對於低危PTMC患者，能夠遵照指南和臨床研究的結果實施臨床觀察，還存在相當多值得考慮的因素，其中包括：
1、臨床因素：是否有規範的臨床和影像學檢查，以避免將淋巴結轉移陽性誤判為陰性？
2、患者依從性：是否具備良好的醫患關係和依從性？
3、醫療團隊：團隊是否具有較高水平的多學科協作以及完善的隨訪體系？
4、倫理：是否有相關的知情同意書籤署和法律支持？
5、價值醫學：是否能在保證治療結局的同時，給予醫療、心理輔導，從而提高患者生活質量？
因此在臨床中，我們需要遵循分類（區分出低危PTMC）、分層（區分出不同淋巴結轉移風險的患者）原則、由有經驗的團隊來篩選出適合觀察的低危PTMC患者。只有腫瘤條件允許且患者願意密切配合，同時具備隨診醫療條件的基礎上，隨診觀察才是最安全的。
來源：河北醫大一院內分泌科
