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2020年4月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--2018年8月，武汉滨会生物宣布完成1.1亿元的A轮融资，乐普医疗控股子公司乐普生物独家领投。与此同时，该公司自主研发的“重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）”，获得国家药监局颁发的药物临床试验批件(批件号：2018L02743)。
随后，该公司两项关于联合疗法的临床试验申请获得默示许可，包括与PD-1和PD-L1单抗的联合：
· 联合LP002注射液（PD-L1单抗，厚德奥科），拟用于治疗经标准治疗失败后、便于瘤内注射的晚期实体瘤（如乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、软组织肉瘤等）。
· 联合重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液，用于不可手术切除，标准治疗失败的晚期实体瘤（如乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、软组织肉瘤、肝癌或肝转移瘤等）的治疗。
公司简介：成立于2010年，公司位于东湖国家自主创新示范区光谷生物城。公司致力于为肿瘤集成医疗（包括诊断和治疗）领域提供创新性产品和服务，研制开发具有自主知识产权，可以在国际舞台上与其他厂家竞争的产品和服务。
公司2012年完成了临床前研究的融资，成功引入三家投资公司（博润投资、光谷创投、丝宝集团），核心产品“重组II型单纯疱疹病毒注射制剂（OH2）” 2018年获得国家药品监督管理局颁发的临床批件。
创始人及其团队：该公司的创始人刘滨磊博士在英国BioVex公司负责研发的溶瘤I型单纯疱疹病毒肿瘤治疗注射液(OncoVexGM-CSF, T-Vec)，是第一个3期临床试验证明有效的溶瘤病毒。2011年初，T-Vec被制药巨头美国安进(Amgen)公司以10亿美金收购。2015年，T-Vec成为首个获得美国FDA批准的溶瘤病毒，用于首次复发不可切除的黑色素瘤局部治疗。
T-VEC的上市对于溶瘤病毒具有里程碑的意义，极大推动了溶瘤病毒的全球研发和商业开发。据公司官网，刘滨磊博士此次研发的是溶瘤病毒第二代产品，比第一代效果更好，该药一旦上市将为肿瘤患者的治疗带来希望和福音，溶瘤病毒的市场规模有望引来爆发式的增长。
以刘博士为核心的研发团队来自武汉生物制品研究所有限责任公司，中国医学科学院肿瘤医院，湖北工业大学等单位，均是长期从事肿瘤相关研究的专业人才，他们积累了丰富的研究经验，有着深厚的研究基础。例如方志正教授从事生物制品、疫苗的科研开发，生产和质量管理近30年；曾4次作为高访学者到德国癌症研究中心和海德堡大学进修分子病毒学，合作研究肝癌和抑癌基因P53、抗乙型肝炎病毒药物筛选系统的建立等。还有汪洋博士也是一直从事生物制品、疫苗的研究工作；发表SCI论文20多篇，获得黑龙江省科技进步三等奖一项。不仅如此，由于团队成员分别来自企业、科研院所及大专院校，所以他们都有着不同的资源背景优势，这些资源的整合共享为公司的发展也提供了不少的帮助。
研发进展：2019年12月，该公司称，该溶瘤病毒作为国内首个以Ⅱ型单纯疱疹病毒为载体获批开展临床试验的Ⅰ类生物新药，已获得国家药品监督管理局药品审评中心批准，继续开展单药Ⅱ期临床试验。
在北京大学肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院完成的Ⅰ期临床试验中，受试者未发生3级及以上不良反应，OH2注射液呈现出了良好的安全性。在评价安全性的同时，还观察到OH2的初步疗效。入组北京大学肿瘤医院的1例黑色素瘤病例，基线期肿瘤20*14mm，经过半年治疗后，肿瘤缩小到17*9mm，病灶缩小近36%。
联合策略：
溶瘤病毒(OVs)是一种理想的免疫反应平台，可增强目前对免疫检查点阻断(ICB)抗体反应较差的患者的免疫反应和肿瘤类型，其基础是它们能够通过多种机制自我放大和介导抗肿瘤活性。虽然有关OV如何最有效地部署ICB仍有待了解，但它们可用于促进淋巴细胞的募集，诱导PD-1/PD-L1的表达以增加反应和逆转对ICB的抗性，或者有利于改变抗肿瘤免疫反应的其他成分。
其机制包括直接裂解肿瘤、调节TME、TIL募集、启动CD8+ T细胞和先天免疫细胞介导的免疫反应，以及血管修饰(如抑制肿瘤血管生成和新生血管形成)。OVs还可以促进免疫原性细胞死亡，从而释放危险相关分子模式(DAMP)，随后吸引先天免疫细胞(尤其是树突状细胞)到肿瘤中，并介导肿瘤特异性T细胞在TME中的募集和成熟。此外，它们可以被操纵成为体内生物递送载体，以扩大免疫炎症和病毒感染的启动能力。
OVs的肿瘤细胞感染和细胞毒性的选择性可以通过增强肿瘤细胞对抗病毒/抗微生物信号传导途径的敏感性而自然发生，例如由细胞核酸传感器(STING、RIG-I、MDA5和Toll样受体)介导的信号通路，或依赖于致癌信号通路，其被抗病毒反应抑制并且不会影响正常细胞。
另一种选择是，肿瘤选择性可以通过对OV的直接基因修饰来实现，以去除正常细胞复制所需要的基因，而不是肿瘤细胞，从而限制宿主的范围。
虽然武装OVs和非武装OVs的这种肿瘤选择性作用机制已经得到了临床前/临床的验证，但作为单一疗法使用时，其疗效有限。
临床上最先进的OV联合策略是与PD-1和PD-L1抑制剂的组合，早期数据表明具有实质性的前景。2017年，顶尖学术杂志Cell报道了一项Ib期临床研究，21例晚期黑色素瘤患者接受T-Vec与PD-1抗体Keytruda联合治疗。中位随访18.6个月的时间内，患者耐受良好，没有发生剂量限制性毒性。令人振奋的是，客观反应率(ORR)达到62％，完全反应率(CR)为33%(所有肿瘤负荷消失并持续4周以上)，对比单药Keytruda治疗黑色素瘤的ORR(通常约为35%-40%)要高得多！
类似的策略是武装OV，使其分泌PD-1/PD-L1抗体：
· 2019年7月，国家药监局受理了养生堂关于治疗用生物制品1类新药“注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒”的临床试验申请。10月，CDE官网显示，这款溶瘤病毒已获临床默示许可，适应症：头颈部癌症、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等可进行瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药的恶性肿瘤。
· T3011是亦诺微医药开发的新一代重组疱疹溶瘤病毒，它同时携带PD-1抗体和白介素12(IL12)的基因，经瘤内注射进入肿瘤组织，病毒在肿瘤内繁殖杀灭肿瘤细胞的同时，利用肿瘤细胞作为工厂，不断分泌产生PD-1抗体和IL12。
2019年7月，T3011获国家药监局批准临床。据悉，T3011的临床研究将在上海、北京等地，与泰格医药、各大临床研究机构及研究者合作进行。此外，T3011的生产工艺开发、毒理批次、中试批次和临床试验药品的GMP生产是委托北京五加和分子医学研究所有限公司完成的。
参考出处：CDE官网
