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2020年4月14日/醫麥客新聞 eMedClub News/--2018年8月，武漢濱會生物宣佈完成1.1億元的A輪融資，樂普醫療控股子公司樂普生物獨家領投。與此同時，該公司自主研發的“重組人GM-CSF溶瘤II型單純皰疹病毒（OH2）注射液（Vero細胞）”，獲得國家藥監局頒發的藥物臨床試驗批件(批件號：2018L02743)。
隨後，該公司兩項關於聯合療法的臨床試驗申請獲得默示許可，包括與PD-1和PD-L1單抗的聯合：
· 聯合LP002注射液（PD-L1單抗，厚德奧科），擬用於治療經標準治療失敗後、便於瘤內注射的晚期實體瘤（如乳腺癌、黑色素瘤、頭頸癌、軟組織肉瘤等）。
· 聯合重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液，用於不可手術切除，標準治療失敗的晚期實體瘤（如乳腺癌、黑色素瘤、頭頸癌、軟組織肉瘤、肝癌或肝轉移瘤等）的治療。
公司簡介：成立於2010年，公司位於東湖國家自主創新示範區光谷生物城。公司致力於為腫瘤集成醫療（包括診斷和治療）領域提供創新性產品和服務，研製開發具有自主知識產權，可以在國際舞臺上與其他廠家競爭的產品和服務。
公司2012年完成了臨床前研究的融資，成功引入三家投資公司（博潤投資、光谷創投、絲寶集團），核心產品“重組II型單純皰疹病毒注射製劑（OH2）” 2018年獲得國家藥品監督管理局頒發的臨床批件。
創始人及其團隊：該公司的創始人劉濱磊博士在英國BioVex公司負責研發的溶瘤I型單純皰疹病毒腫瘤治療注射液(OncoVexGM-CSF, T-Vec)，是第一個3期臨床試驗證明有效的溶瘤病毒。2011年初，T-Vec被製藥巨頭美國安進(Amgen)公司以10億美金收購。2015年，T-Vec成為首個獲得美國FDA批准的溶瘤病毒，用於首次復發不可切除的黑色素瘤局部治療。
T-VEC的上市對於溶瘤病毒具有里程碑的意義，極大推動了溶瘤病毒的全球研發和商業開發。據公司官網，劉濱磊博士此次研發的是溶瘤病毒第二代產品，比第一代效果更好，該藥一旦上市將為腫瘤患者的治療帶來希望和福音，溶瘤病毒的市場規模有望引來爆發式的增長。
以劉博士為核心的研發團隊來自武漢生物製品研究所有限責任公司，中國醫學科學院腫瘤醫院，湖北工業大學等單位，均是長期從事腫瘤相關研究的專業人才，他們積累了豐富的研究經驗，有著深厚的研究基礎。例如方誌正教授從事生物製品、疫苗的科研開發，生產和質量管理近30年；曾4次作為高訪學者到德國癌症研究中心和海德堡大學進修分子病毒學，合作研究肝癌和抑癌基因P53、抗乙型肝炎病毒藥物篩選系統的建立等。還有汪洋博士也是一直從事生物製品、疫苗的研究工作；發表SCI論文20多篇，獲得黑龍江省科技進步三等獎一項。不僅如此，由於團隊成員分別來自企業、科研院所及大專院校，所以他們都有著不同的資源背景優勢，這些資源的整合共享為公司的發展也提供了不少的幫助。
研發進展：2019年12月，該公司稱，該溶瘤病毒作為國內首個以Ⅱ型單純皰疹病毒為載體獲批開展臨床試驗的Ⅰ類生物新藥，已獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心批准，繼續開展單藥Ⅱ期臨床試驗。
在北京大學腫瘤醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院完成的Ⅰ期臨床試驗中，受試者未發生3級及以上不良反應，OH2注射液呈現出了良好的安全性。在評價安全性的同時，還觀察到OH2的初步療效。入組北京大學腫瘤醫院的1例黑色素瘤病例，基線期腫瘤20*14mm，經過半年治療後，腫瘤縮小到17*9mm，病灶縮小近36%。
聯合策略：
溶瘤病毒(OVs)是一種理想的免疫反應平臺，可增強目前對免疫檢查點阻斷(ICB)抗體反應較差的患者的免疫反應和腫瘤類型，其基礎是它們能夠通過多種機制自我放大和介導抗腫瘤活性。雖然有關OV如何最有效地部署ICB仍有待了解，但它們可用於促進淋巴細胞的募集，誘導PD-1/PD-L1的表達以增加反應和逆轉對ICB的抗性，或者有利於改變抗腫瘤免疫反應的其他成分。
其機制包括直接裂解腫瘤、調節TME、TIL募集、啟動CD8+ T細胞和先天免疫細胞介導的免疫反應，以及血管修飾(如抑制腫瘤血管生成和新生血管形成)。OVs還可以促進免疫原性細胞死亡，從而釋放危險相關分子模式(DAMP)，隨後吸引先天免疫細胞(尤其是樹突狀細胞)到腫瘤中，並介導腫瘤特異性T細胞在TME中的募集和成熟。此外，它們可以被操縱成為體內生物遞送載體，以擴大免疫炎症和病毒感染的啟動能力。
OVs的腫瘤細胞感染和細胞毒性的選擇性可以通過增強腫瘤細胞對抗病毒/抗微生物信號傳導途徑的敏感性而自然發生，例如由細胞核酸傳感器(STING、RIG-I、MDA5和Toll樣受體)介導的信號通路，或依賴於致癌信號通路，其被抗病毒反應抑制並且不會影響正常細胞。
另一種選擇是，腫瘤選擇性可以通過對OV的直接基因修飾來實現，以去除正常細胞複製所需要的基因，而不是腫瘤細胞，從而限制宿主的範圍。
雖然武裝OVs和非武裝OVs的這種腫瘤選擇性作用機制已經得到了臨床前/臨床的驗證，但作為單一療法使用時，其療效有限。
臨床上最先進的OV聯合策略是與PD-1和PD-L1抑制劑的組合，早期數據表明具有實質性的前景。2017年，頂尖學術雜誌Cell報道了一項Ib期臨床研究，21例晚期黑色素瘤患者接受T-Vec與PD-1抗體Keytruda聯合治療。中位隨訪18.6個月的時間內，患者耐受良好，沒有發生劑量限制性毒性。令人振奮的是，客觀反應率(ORR)達到62％，完全反應率(CR)為33%(所有腫瘤負荷消失並持續4周以上)，對比單藥Keytruda治療黑色素瘤的ORR(通常約為35%-40%)要高得多！
類似的策略是武裝OV，使其分泌PD-1/PD-L1抗體：
· 2019年7月，國家藥監局受理了養生堂關於治療用生物製品1類新藥“注射用重組人PD-1抗體單純皰疹病毒”的臨床試驗申請。10月，CDE官網顯示，這款溶瘤病毒已獲臨床默示許可，適應症：頭頸部癌症、肺癌、結直腸癌、黑色素瘤、宮頸癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等可進行瘤內注射、靜脈滴注或胸/腹腔局部給藥的惡性腫瘤。
· T3011是亦諾微醫藥開發的新一代重組皰疹溶瘤病毒，它同時攜帶PD-1抗體和白介素12(IL12)的基因，經瘤內注射進入腫瘤組織，病毒在腫瘤內繁殖殺滅腫瘤細胞的同時，利用腫瘤細胞作為工廠，不斷分泌產生PD-1抗體和IL12。
2019年7月，T3011獲國家藥監局批准臨床。據悉，T3011的臨床研究將在上海、北京等地，與泰格醫藥、各大臨床研究機構及研究者合作進行。此外，T3011的生產工藝開發、毒理批次、中試批次和臨床試驗藥品的GMP生產是委託北京五加和分子醫學研究所有限公司完成的。
參考出處：CDE官網
