西班牙人在西印度群島以鐵腕手段穩固統治地位，他們在這裡建立起獲利豐厚的甘蔗種植園，但是他們還在尋找著傳說中的黃金。
1513年，波多黎各總督胡安-龐塞-德-萊昂尋找黃金的探險隊在美國東南部登陸，他把這批遍地鮮花的地方命名作“佛羅里達”La Florida，意思就是“花的地方”，德萊昂宣佈此地主權歸於西班牙王冠。德萊昂並沒有發現黃金，在後世酒館流傳的八卦故事裡，他發現了神秘的青春之泉Fountain of Youth，一個能讓人恢復青春活力的神秘地方。佛羅里達並不適宜開墾種植甘蔗，因此西班牙對殖民開發佛羅里達的興趣並不大。
1565年，一批法國於格諾教徒在這裡興建殖民地，西班牙軍隊殺光了殖民地中的男人，只留下婦女和兒童，為防止這些法國異端再跑回來，也為了防範海盜，西班牙在這裡修建起聖-奧古斯丁St. Augustine要塞，這就是美國境內的第一座歐洲殖民者建立的城鎮。
1513年，在德萊昂登陸佛羅里達尋找黃金那一年，另一支探險隊則在中美洲登陸，他們穿越巴拿馬地峽到達美洲大陸的西海岸，他們成為第一批到達美洲太平洋海岸的歐洲人。
德-萊昂這樣的西班牙人有個特別的歷史名詞，人們稱他們作“征服者”Conquistador。他們是職業戰士，大多經歷過血腥殘酷的莫爾人征服戰爭，他們不僅作戰經驗豐富，而且在和莫爾人穆斯林的對戰中已經形成殘酷廝殺的習慣。根據中世紀的正義戰爭理論，為傳播基督教而發動戰爭是上帝祝福的正義戰爭，殺戮抵抗不從的異教徒並不是罪惡。征服者渴望戰鬥，也渴望通過戰鬥迅速致富，西班牙王室賦予他們征服異教徒的權利，並且承諾把征服的土地恩賞給他們，戰功卓著的征服者還可能被提拔成為貴族。
小貴族家庭出生的荷南-科爾蒂斯就是一個有代表性的征服者，父親原本給他安排的人生道路是學習拉丁文，學習法律，進而成為一個收入不錯的律師，但是他卻選擇從軍，他渴望能夠在新世界迅速建功立業。
1519年，科爾蒂斯率領六百人的遠征軍登陸墨西哥海岸，在進軍途中，他遭遇二十多個原住民婦女，她們的本族男人已經全部遭到敵族滅絕，科爾蒂斯收留了她們，並且給她們施洗成為基督徒。其中一個女人成為他的情婦，她通曉原住民的語言，這為科爾蒂斯的征服事業提供寶貴的情報資源。
科爾蒂斯非常幸運，根據阿茲特克的宗教預言，羽蛇神將在那一年迴歸地球，而阿茲特克人從來沒有見過馬，更沒有見過披著盔甲騎在馬上的高大歐洲人，他們以為科爾蒂斯就是羽蛇神，或者是羽蛇神派來的使者。阿茲特克的統治者蒙特祖馬二世就這樣在遲疑和困惑中決定舉辦盛大隆重儀式迎接科爾蒂斯進入特諾奇提特蘭，他就這樣被西班牙人控制住了。
當蒙特祖馬的下屬終於決定採取武力行動營救他們的統治者的時候，歐洲人的軍事技術優勢發揮出巨大威力。當時阿茲特克人掌握了黃金的冶煉和鑄造技術，但是他們還不會製造鐵器，他們的兵器都是石器，或者以黑曜石為尖頭的長矛和弓箭。而西班牙人則身披鋼製的盔甲，揮舞著鋼製的利劍，西班牙人火炮的巨響更是將許多阿茲特克人嚇到喪失理智。就這樣，雖然在數量上處於絕對劣勢，西班牙遠征軍還是殺出了特諾奇提特蘭城。
到這個時候，如果原住民能夠團結一致，阿茲特克帝國還是可以憑藉壓倒性的人數優勢粉碎這隻小規模的西班牙遠征軍。但是原住民並不團結，被征服的原住民仇恨阿茲特克帝國，阿茲特克貴族不僅剝削壓榨他們的財富，而且長期屠殺他們的族人作為獻祭犧牲品。科爾蒂斯和許多部落結成聯盟，他們團結起來征服了阿茲特克帝國。一位經歷過阿茲特克帝國敗亡歷史的長老在他的口述歷史中是這麼說的，不是西班牙人優越的軍事技術滅亡了阿茲特克，而是內部大規模的人民造反推翻了阿茲特克。
西班牙征服者另外有一個沉默而可怕的盟友，那就是傳染病。西半球和歐亞大陸隔絕數千年之後，西半球的原住民的身體對許多歐洲普通的疾病完全缺乏抵抗力，這就類似歐洲人無力抵抗非洲的黃熱病一樣。在西班牙人逃出特諾奇提特蘭城之後，城內爆發大規模天花，這場災難持續兩個月多，不計其數的原住民就這樣被病毒滅絕，此後流行性感冒和麻疹又奪取數以十萬計的生命，原住民在這樣的沉重打擊之下完全喪失抵抗意志。
1521年8月，科爾蒂斯征服阿茲特克全境，他將這裡命名作新西班牙，並將特諾奇提特蘭改名作墨西哥城。
