西班牙人在西印度群岛以铁腕手段稳固统治地位，他们在这里建立起获利丰厚的甘蔗种植园，但是他们还在寻找着传说中的黄金。
1513年，波多黎各总督胡安-庞塞-德-莱昂寻找黄金的探险队在美国东南部登陆，他把这批遍地鲜花的地方命名作“佛罗里达”La Florida，意思就是“花的地方”，德莱昂宣布此地主权归于西班牙王冠。德莱昂并没有发现黄金，在后世酒馆流传的八卦故事里，他发现了神秘的青春之泉Fountain of Youth，一个能让人恢复青春活力的神秘地方。佛罗里达并不适宜开垦种植甘蔗，因此西班牙对殖民开发佛罗里达的兴趣并不大。
1565年，一批法国于格诺教徒在这里兴建殖民地，西班牙军队杀光了殖民地中的男人，只留下妇女和儿童，为防止这些法国异端再跑回来，也为了防范海盗，西班牙在这里修建起圣-奥古斯丁St. Augustine要塞，这就是美国境内的第一座欧洲殖民者建立的城镇。
1513年，在德莱昂登陆佛罗里达寻找黄金那一年，另一支探险队则在中美洲登陆，他们穿越巴拿马地峡到达美洲大陆的西海岸，他们成为第一批到达美洲太平洋海岸的欧洲人。
德-莱昂这样的西班牙人有个特别的历史名词，人们称他们作“征服者”Conquistador。他们是职业战士，大多经历过血腥残酷的莫尔人征服战争，他们不仅作战经验丰富，而且在和莫尔人穆斯林的对战中已经形成残酷厮杀的习惯。根据中世纪的正义战争理论，为传播基督教而发动战争是上帝祝福的正义战争，杀戮抵抗不从的异教徒并不是罪恶。征服者渴望战斗，也渴望通过战斗迅速致富，西班牙王室赋予他们征服异教徒的权利，并且承诺把征服的土地恩赏给他们，战功卓著的征服者还可能被提拔成为贵族。
小贵族家庭出生的荷南-科尔蒂斯就是一个有代表性的征服者，父亲原本给他安排的人生道路是学习拉丁文，学习法律，进而成为一个收入不错的律师，但是他却选择从军，他渴望能够在新世界迅速建功立业。
1519年，科尔蒂斯率领六百人的远征军登陆墨西哥海岸，在进军途中，他遭遇二十多个原住民妇女，她们的本族男人已经全部遭到敌族灭绝，科尔蒂斯收留了她们，并且给她们施洗成为基督徒。其中一个女人成为他的情妇，她通晓原住民的语言，这为科尔蒂斯的征服事业提供宝贵的情报资源。
科尔蒂斯非常幸运，根据阿兹特克的宗教预言，羽蛇神将在那一年回归地球，而阿兹特克人从来没有见过马，更没有见过披着盔甲骑在马上的高大欧洲人，他们以为科尔蒂斯就是羽蛇神，或者是羽蛇神派来的使者。阿兹特克的统治者蒙特祖马二世就这样在迟疑和困惑中决定举办盛大隆重仪式迎接科尔蒂斯进入特诺奇提特兰，他就这样被西班牙人控制住了。
当蒙特祖马的下属终于决定采取武力行动营救他们的统治者的时候，欧洲人的军事技术优势发挥出巨大威力。当时阿兹特克人掌握了黄金的冶炼和铸造技术，但是他们还不会制造铁器，他们的兵器都是石器，或者以黑曜石为尖头的长矛和弓箭。而西班牙人则身披钢制的盔甲，挥舞着钢制的利剑，西班牙人火炮的巨响更是将许多阿兹特克人吓到丧失理智。就这样，虽然在数量上处于绝对劣势，西班牙远征军还是杀出了特诺奇提特兰城。
到这个时候，如果原住民能够团结一致，阿兹特克帝国还是可以凭借压倒性的人数优势粉碎这只小规模的西班牙远征军。但是原住民并不团结，被征服的原住民仇恨阿兹特克帝国，阿兹特克贵族不仅剥削压榨他们的财富，而且长期屠杀他们的族人作为献祭牺牲品。科尔蒂斯和许多部落结成联盟，他们团结起来征服了阿兹特克帝国。一位经历过阿兹特克帝国败亡历史的长老在他的口述历史中是这么说的，不是西班牙人优越的军事技术灭亡了阿兹特克，而是内部大规模的人民造反推翻了阿兹特克。
西班牙征服者另外有一个沉默而可怕的盟友，那就是传染病。西半球和欧亚大陆隔绝数千年之后，西半球的原住民的身体对许多欧洲普通的疾病完全缺乏抵抗力，这就类似欧洲人无力抵抗非洲的黄热病一样。在西班牙人逃出特诺奇提特兰城之后，城内爆发大规模天花，这场灾难持续两个月多，不计其数的原住民就这样被病毒灭绝，此后流行性感冒和麻疹又夺取数以十万计的生命，原住民在这样的沉重打击之下完全丧失抵抗意志。
1521年8月，科尔蒂斯征服阿兹特克全境，他将这里命名作新西班牙，并将特诺奇提特兰改名作墨西哥城。
