編者按：慢乙肝患者實現臨床治癒，即HBsAg清除，已成為國內外慢乙肝治療的共識。多項研究證實：慢乙肝患者獲得HBsAg清除後肝癌發生風險顯著降低，具有最好的預後改善。臨床治癒成為慢乙肝治療的熱點的同時，也產生了許多難點問題，其中有關HBsAg清除的持久性及復發因素受到了更多的關注。以往多個研究證實慢乙肝患者獲得HBsAg清除後持久性佳，複發率低，因此追求臨床治癒對於慢乙肝患者的遠期獲益有著重要意義。肝霖君今天將為大家系統分析慢乙肝患者獲得HBsAg清除後持久性的相關研究。
01. 慢乙肝患者的HBsAg清除的持久性佳
證據一：
首都醫科大學附屬北京佑安醫院的陳新月教授的研究[1]中，納入238例通過IFNα治療（IFNα/PEG IFNα單藥或與NA聯合）獲得HBsAg清除的患者。隨訪時間為21–597周，中位時間為160周，共有18例患者出現復發。26周，52周，78周，104周和597周的累積複發率分別為0.84％，6.29％，6.88％，8.18％和9.66％。可見，IFNα治療慢乙肝患者獲得HBsAg清除持久性良好。
證據二：
北京地壇醫院謝堯教授團隊的前瞻性研究[2]共納入176例經IFNα單藥或聯合NA治療後獲得HBsAg清除的HBeAg陰性慢乙肝患者。隨訪48周時，86.63% (149/172)的患者仍維持HBsAg清除，表明HBsAg清除的持久性良好。
證據三：
雲南省第二人民醫院韋嘉教授和劉雲華教授團隊的相關研究[3]共納入了118例在2009年至2015年接受了PEG IFNα治療的HBeAg陽性兒童CHB初治患者(年齡範圍2~16歲)。共有104名患者完成了至少36周的治療，並進行了104周的隨訪。PEG IFNα治療結束時HBsAg清除率可達48.1%，隨訪結束時提升至53.8%，且HBsAg清除的持續應答率高達94%。
證據四：
Harry L. A. Janssen教授的研究[4]納入一個5872例NA經治慢乙肝患者隊列中獲得HBsAg清除的70例患者，其中54例患者停止治療。中位隨訪1.6年（0.5-2.7年）期間，僅3.7%（2/54）的患者發生HBsAg逆轉。雖然NA經治患者HBsAg清除率低，但獲得HBsAg清除後的持久性良好。
證據五：
Anna S. Lok教授的一項研究[5]納入三個臨床研究中經PEG IFNα或NA治療後獲得HBsAg清除的55例患者，中位隨訪96週期間，82%的患者維持HBsAg清除。
證據六：
一項美國國立衛生研究院進行的慢性HBV感染者相關回顧性研究[6]發現，HBsAg清除率約為20/100人·年。干擾素治療患者的HBsAg清除率為50/100人·年，NA治療患者的HBsAg清除率為20/100·人年，自發性HBsAg清除率為10/100·人年。沒有患者在隨訪中發生HCC。
首次HBsAg檢測不出後平均隨訪115個月，65例確診HBsAg清除的患者中有62（95％）例仍為HBsAg陰性。
證據七：
香港的陳力元教授的一項全港範圍的隊列研究[7]顯示，3563例獲得自發性HBsAg清除的患者中，75例（2.1％）發生HBsAg血清學逆轉。475例NA治療獲得HBsAg清除的患者中，14例（2.9％）發生了HBsAg血清學逆轉。因此通過自發性或NA治療獲得HBsAg清除的持久性良好。
02. HBsAg清除持久性及復發的預測因素
HBsAb水平、鞏固治療時間
謝堯教授的相關研究[2]顯示通過IFNα治療獲得HBsAg清除的患者中有80.11%獲得了HBsAg血清學轉換，其中獲得HBsAg血清學轉換的患者的HBsAg清除持久性顯著高於未獲得HBsAg血清學轉換的患者(89.86% vs. 73.53%,P=0.012)，且HBsAg的陽轉率顯著較低。HBsAg清除後鞏固治療時間≥12周的患者的HBsAg清除的維持率顯著高於鞏固治療時間＜12周的患者（90% vs. 76.19%，P=0.022），且HBsAg陽轉率也顯著較低。通過多因素分析發現，HBsAb水平及鞏固治療時間≥12周是HBsAg清除持久性的獨立預測因子。通過ROC曲線分析發現，預測HBsAg清除後持久性的HBsAb閾值為62 mIU/mL。
陳新月教授相關研究[1]發現，通過基於IFNα治療獲得HBsAg清除後，51/70（72.9%）的患者發生了HBsAg血清學轉換，第1、3和5年的累積HBsAg血清學轉換率分別為63％，82％和91％。多因素分析發現，停藥時HBsAb水平是復發的獨立預測因素。HBsAb> 100 IU/L的患者不易復發。
Anna S. Lok的研究[5]顯示獲得HBsAg清除的患者中有78%獲得HBsAg血清學轉換。獲得HBsAg血清學轉換的患者的HBsAg清除持久率雖然高於未發生HBsAg血清學轉換的患者（86％ vs. 67％），但無顯著差異。這與其他研究的結果存在差異可能是因為研究的幾個缺陷，包括研究為回顧性設計，納入的幾個研究的治療方案存在較大異質性（有NA、PEG IFNα單藥及二者聯合的），缺乏HBsAg清除後停藥的標準規則等。另外，文中進行的單因素分析發現，HBsAg清除後的鞏固治療時間>12周的患者不易發生HBsAg逆轉。另外，文中進行的單因素分析發現，HBsAg清除後的鞏固治療時間>12周的患者不易發生HBsAg逆轉。
香港的陳力元教授的相關研究[7]顯示通過自發或NA治療發生HBsAg清除的患者中，未發生HBsAg逆轉的患者的HBsAb陽性率顯著高於發生HBsAg逆轉的患者（33.3% vs. 16.0%, P=0.011）。KM分析發現，伴或不伴有HBsAb出現的患者5年累積HBsAg清除持久率相似。NA治療獲得HBsAg清除後鞏固治療時間>12個月與≤12個月的患者的5年HBsAg清除持久率也相似。
因此從以上研究可以發現，通過基於IFNα治療獲得HBsAg清除與自發或是通過NA治療獲得HBsAg清除的持久性的影響因素是不太相同的，這可能與藥物的不同機制有關，還需要進一步研究探討。
HBcAb水平
陳新月教授的一項研究[8] 納入73例通過基於PEG IFNα治療獲得HBsAg清除的患者，分析復發的預測因素。未復發組的基線和停藥時HBcAb水平均顯著高於復發組（P=0.023, P <0.001> 2.3386 log10 IU/mL的患者更不易復發。
肝霖君有話說
慢乙肝追求HBsAg清除不僅表示獲得了臨床治癒，同時也可最大幅度的降低肝癌發生風險。雖然上述研究發現自發或通過IFNα或NA治療後獲得HBsAg清除的持久率均較高，證明了HBsAg清除的持久性良好，但我們知道自發或通過NA治療獲得HBsAg清除的概率極低，約0-5%，而已有多個國內外研究證實，基於PEG IFNα的序貫/聯合NA治療方案可大幅提高慢乙肝患者HBsAg清除率，且優勢患者HBsAg清除率可達80%左右，因此選擇合適的治療方式追求HBsAg清除，才能進一步追求其持久性。已有研究證實通過基於IFNα治療獲得HBsAg清除後的鞏固治療時間>12周以及HBsAb的水平與HBsAg清除的持久性獨立相關，最近新的研究又發現停藥時HBcAb的水平也與其持久性有關。在慢乙肝臨床治癒大趨勢時代，探索更高的臨床治癒率及更高的臨床治癒持久性都是非常重要的。
參考文獻：
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[5] Lok AS, Zoulim F, Dusheiko G, et al. Durability of Hepatitis B Surface Antigen Loss With Nucleotide Analogue and Peginterferon Therapy in Patients With Chronic Hepatitis B[J]. Hepatol Commun, 2020, 4(1): 8-20.
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[8] Wu Y, Wang X, Lin X, et al. Quantitative of serum hepatitis B core antibody is a potential predictor of recurrence after interferon-induced hepatitis B surface antigen clearance[J]. J Microbiol Immunol Infect, 2019.
