圖片來源：Ulrich Perrey | Reuters
在COVID-19疫情暴發後，作為目前最具潛力的候選藥物，瑞德西韋治療COVID-19的多項臨床試驗在全球陸續開展。其中，2月6日在中國10家醫院啟動的一項試驗，成為首個正式公佈的隨機對照臨床試驗結果。根據剛剛發表於《柳葉刀》雜誌的論文，這項備受關注的試驗結果不及預期：瑞德西韋未能帶來顯著的臨床收益。
2月6日，瑞德西韋臨床試驗在武漢金銀潭等10家醫院啟動。這項研究由國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心王辰院士和中日友好醫院曹彬教授領導，原計劃招募453名COVID-19重症患者，但在3月12日後，隨著疫情好轉，由於無法再招到合適的受試者，試驗被迫提前終止。最終，實際入組的重症患者人數為236人。這個意料之外的變動，也在一定程度上影響了研究的統計學意義，使得研究的統計功效由80%下降至58%。
這些患者需滿足年齡在18歲以上、從出現症狀到入組不超過12天、氧飽和度低於94%等條件。患者被隨機分為試驗組（158人）與對照組（78人）。在接受標準治療的基礎上（包括洛匹那韋–利托那韋聯合治療、干擾素和皮質類固醇），試驗組接受了
為期10天的瑞德西韋靜脈注射，其中第一天用量200毫克，此後每天100毫克；對照組則接受相同劑量的安慰劑注射。在試驗組的158人中，有8人未接受治療或治療時間不足5天，因此分析療效時未被考慮在內。 為了衡量患者臨床症狀的變化，研究人員制定了一套系統，將患者健康狀況由好至壞，分為以下6個等級：1. 出院或達到出院標準；2. 住院治療，不需要吸氧；3. 住院治療，需要吸氧；4. 住院治療，需要經鼻高流量氧療或無創機械通氣；5. 住院治療，需要有創機械通氣或ECMO；6. 死亡。
在開始接受治療的第28天，如果患者出院，或是臨床症狀提高了至少兩個等級，則定義為出現了臨床改善。
除了觀察研究終點的臨床症狀，研究人員還在試驗期間及結束時收集糞便或肛門拭子樣本，從而檢測病毒RNA的含量。
論文指出，試驗組與對照組患者在入組時，某些指標上存在一些初始差異：試驗組患者攜帶高血壓、糖尿病與冠心病這些基礎性疾病的比例更高；開始接受治療時，出現症狀在10天以內的比例較低；呼吸速率超過每分鐘24次的比例也更高。總而言之，試驗組患者在最初的整體症狀似乎更加嚴峻。
接受瑞德西韋治療後，患者臨床症狀出現改善的時間是否有所變化？死亡率是否下降？體內病毒含量能更快地下降嗎？對於這些疑問，論文一一給出了答案。
《柳葉刀》研究：未見顯著性
對於最重要的指標——臨床改善時間，接受瑞德西韋治療的患者出現臨床改善的時間中位數為21天，與對照組的23天相近。作者還指出，如果統計接受治療時出現症狀不超過10天的患者，那麼試驗組與對照組出現症狀改善的中位時間分別為18天與23天——儘管仍然不具備統計學顯著性，但體現出了一定差異。
治療組與對照組臨床改善率
出現症狀後10天內接受治療的患者，症狀改善率變化
此外，兩組患者在28天時的死亡率也較為接近。瑞德西韋治療組有22位患者去世，死亡率14%；而對照組為10人（13%）。同樣，在接受治療時出現症狀不超過10天的患者中，試驗組的死亡率較低，但也不具備統計學意義。
兩組患者病毒RNA載量的變化，也沒有出現人們期望中的結果。試驗組對對照組病毒RNA載量的下降趨勢相似，在試驗期間，兩組病毒RNA載量也未觀察到明顯的差異。
上圖與下圖分別為從上呼吸道和下呼吸道中採樣的病毒載量變化
接受瑞德西韋治療的患者中，102人（佔比66%）報告了不良反應，這一比例在對照組為64%。在試驗組中，因嚴重不良反應而停止用藥的比例更高。
因此，綜合這些數據，接受瑞德西韋治療後，患者症狀改善時間、死亡率、病毒載量變化等主要指標均沒有顯現出具有統計學顯著性的優勢。
作者在論文中也指出，試驗結果未能達到預期。但他們也表示，在出現症狀10天內接受瑞德西韋治療的患者中，症狀改善所需的時間似乎更短。對此，正在其他國家開展的其他臨床試驗或許可以給出更加明確的答案。而此前SARS與MERS的靈長類動物研究就指出，由於感染後肺部出現病變的速度很快，因此感染冠狀病毒後需儘早接受治療。
作為瑞德西韋治療COVID-19的首個隨機對照臨床試驗結果，這篇論文的結論不及人們此前的預期，但仍保留了希望。受限於實際參與的人數，這項研究的統計學意義有所削弱。在研究中，作者觀察到出現症狀後較早接受治療的患者，臨床改善時間較短、死亡率也更低，但這些結論的統計學意義仍需後續研究的證實。
在同期的評論文章中，英國愛丁堡大學的約翰·諾里（John Norrie）認為，試驗被迫提前終止，造成研究結果不具結論性意義，研究無法證實瑞德西韋能帶來臨床收益，同時目前也無法排除這一可能性。
NIH：積極的信號？
就在同一天，吉利德（Gilead）科學公司和美國衛生研究院（NIH）也分別發佈了關於瑞德西韋治療COVID-19的報告。有趣的是，這些初步報告呈現的信號似乎更加積極。
吉利德發佈了一項臨床試驗的結果：397名COVID-19重症患者分別接受了5天及10天的瑞德西韋治療，結果兩組患者均有超過半數在14天后出院。吉利德由此認為，瑞德西韋5天與10天療程的效果相近。不過，這項試驗並沒有設置對照組，因此嚴格地說，吉利德發佈的結論無法說明瑞德西韋是否有效。
而美國過敏與傳染病研究所（NIAID）所長安東尼·福奇（Anthony Fauci ）則在白宮的新聞發佈會中，公佈了NIH開展的一項瑞德西韋的隨機對照臨床試驗結果。這項研究涵蓋了全球超過1000名COVID-19患者，研究顯示，試驗組的恢復時間（即患者出院，或仍在住院但不需要吸氧）中位數為11天，對照組為15天，因此“展現了明確的積極效應”。此外，瑞德西韋治療組患者的死亡率為8%，對照組為12%。福奇表示，死亡率的對比尚未達到統計學顯著性。
由於這些研究的論文尚未正式發佈，我們目前無法瞭解研究的細節。對於中美研究主要結論的差異，曹彬教授在接受第一財經採訪時表示，NIH研究中對研究終點（即恢復）的定義比較寬泛，而《柳葉刀》雜誌最新發表的研究設計更加嚴格。
在此次COVID-19疫情中，瑞德西韋在1月已經受到國內外研究人員的廣泛關注，多項大規模的臨床試驗在各國迅速開展。此前，《新英格蘭醫學雜誌》曾在4月10日公佈了瑞德西韋治療COVID-19患者的首批小規模隊列研究臨床結果：53名重症患者基於同情用藥的原則接受了瑞德西韋治療，36人（佔68%）的臨床症狀得到改善，25人出院，7人死亡。作者認為，這項小規模隊列研究雖然無法提供明確的結論，但提示了瑞德西韋COVID-19重症患者可能具有臨床益處。而僅僅20天后，來自《柳葉刀》的研究結果，則給瑞德西韋的前景蒙上了一層陰影。
目前，全球仍有5項瑞德西韋治療COVID-19的臨床試驗正在開展。其中，吉利德在全球開展的一項研究包含了超過4000名患者。未來數週，這些研究或許能為我們帶來更具結論性的結果。但即使瑞德西韋的有效性最終得以證實，正如FDA前任局長斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）在評價吉利德最新公佈的結果時所言，瑞德西韋是我們治療COVID-19工具箱中的一部分，而不是萬全之策。
撰文：吳非
原始論文：
Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial
